[发明专利]一种二乙酰氨乙酸乙二胺特定杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二乙酰氨乙酸乙二胺特定杂质的制备方法。

背景技术

目前我国每年需止血治疗的病人总数大约有2000多万人，主要集中在手术科室以及部分内科科室，在多种止血方法中，止血药使用最为广泛。止血药主要是通过收缩小动脉及毛细血管，或增强血小板功能，或加速加强血液凝固过程，或抑制血块溶解过程而产生止血作用。

二乙酰氨乙酸乙二胺

化学名称：二乙酰氨乙酸乙二胺盐

化学结构式：

分子式:C₁₀H₂₂N₄O₆

分子量:294.31

本品为我国自行合成的新型止血药，本品可(1)抑制纤溶酶原激活物，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。(2)促进血小板释放活性物质，增强血小板的聚集性和粘附性，缩短凝血时间，产生止血作用。(3)增强毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，从而减少出血。

市场上现存含有二乙酰氨乙酸乙二胺的药物制剂产品主要有冻干粉针、小容量注射液、大容量注射液，适用于预防和治疗各种原因出血，对手术渗血、外科出血、呼吸道出血、五官出血、妇科出血、痔出血、泌尿道出血、癌出血、消化道出血、颅脑出血等均有较好疗效，被视为全科止血药，在临床使用中具有不可替代的作用。

目前二乙酰氨乙酸乙二胺的合成工艺普遍采用甘氨酸与乙酸酐反应制得，该路线合成过程中会产生诸多工艺杂质(即“有关物质”)，有关物质的存在会引起药物不良反应，存在安全隐患，需严格控制。

对于二乙酰氨乙酸乙二胺杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于二乙酰氨乙酸乙二胺生产中的杂质的定性及定量分析，从而可以提高二乙酰氨乙酸乙二胺的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种二乙酰氨乙酸乙二胺原料中含有的杂质“N-乙酰基甘氨酰甘氨酸”化合物式(X)的制备方法，样品纯度高于99％，可作为对照品使用，便于二乙酰氨乙酸乙二胺原料药及其药物制剂在生产时进行中间控制和工艺优化研究，全面提升产品质量。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

步骤一：N-乙酰基甘氨酰甘氨酸粗品制备

将甘氨酸加入至2倍摩尔量的乙酸酐中，搅拌，升温至120℃，反应30分钟，降温至25℃，过滤，得滤液，滤液中加入柱层析硅胶拌匀，60℃减压干燥，粉碎，将样品硅胶粉末干法上样，利用硅胶柱进行层析分离(径高比为1：20，硅胶用量30倍)，以乙酸乙酯：甲醇：冰醋酸(体积比10:5:1)为洗脱剂进行洗脱，等体积收集，分别编号，硅胶板TLC法监控收集洗脱液，TLC色谱条件：硅胶G板；展开剂：(乙酸乙酯：甲醇：冰醋酸＝10:5:1)，显色剂为溴甲酚绿的乙醇溶液(不明化合物点在溶剂前沿，N-乙酰氨基乙酸点Rf值0.4，N-乙酰基甘氨酰甘氨酸目标物点Rf值0.2，甘氨酸点Rf值0.02)；合并含有N-乙酰基甘氨酰甘氨酸目标物的洗脱液，60℃减压浓缩至无溶剂流出，得淡黄色粘稠液体，降至室温，加入5倍体积乙酸乙酯，搅拌30分钟，过滤，固体物于105℃干燥2小时，得到N-乙酰基甘氨酰甘氨酸粗品。

步骤二：N-乙酰基甘氨酰甘氨酸精制

将N-乙酰基甘氨酰甘氨酸粗品，加入8倍体积甲醇丙酮混合液(1:1)，搅拌，回流30分钟，降温至25℃，析出固体物，过滤，固体物于105℃干燥2小时，得到N-乙酰基甘氨酰甘氨酸。

在一个实施方案中，本式(X)化合物的制备方法可按如下路线制备；

具体实施方式

应该理解，本领域技术人员基于此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们应当都落在本申请的权利要求定义的专利保护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应解释为本发明的限制。

实施例1

步骤一：N-乙酰基甘氨酰甘氨酸的制备