[发明专利]一种氘标记莱克多巴胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一种稳定同位素氘标记的莱克多巴胺合成方法。 

背景技术

莱克多巴胺是一种人工合成的β-肾上腺受体激动剂，可用于治疗充血性心力衰竭症、肌肉萎缩症，增长肌肉，减少脂肪蓄积，被作为一种新型瘦肉精，被一些养猪场使用。但在动物实验中，发现其具有一定毒性，小鼠半数致死量为3547-2545mg/kg，大鼠半数致死量为474-365mg/kg。人体在大量食用含有莱克多巴胺残留的肉类或内脏时，可能引发中毒症状，如呼吸困难、恶心、呕吐、头晕、头痛、肌肉震颤、心悸、心律失常、血压上升、促进心血管疾病、影响生殖系统等。因此，2014年，我国农业部会同卫生部和国家食品药品监督管理局联合发布的《禁止在饲料和动物饮用水中使用的药物品种目录》中，规定禁止使用盐酸克伦特罗、莱克多巴胺、沙丁胺醇等“瘦肉精”类物质。 

由于莱克多巴胺等兽药残留分析过程中存在着待测物质浓度低、样品基质复杂、干扰物质多、代谢产物多样或不明确等特点。由于目前主流筛选方法的局限性,其检测阳性结果均须通过明确的验证方法来进行定性和定量分析，而质谱能够同时提供定性和定量信息。因此，发达国家对于动物源性食品中的兽药残留检测均要求用质谱法。据统计，为了避免因食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析测定结果的影响，80％以上的兽药残留检测方法均使用同位素内标，从而有效地校正了方法中可能出现的误差，显著地提高了检测方法的稳定性。如农业部1025号公告和欧盟的2002/657/EC指令中即使用氘标记莱克多巴胺作为内标进行相关检测。因此，合成氘标记莱克多巴胺对我国相关食品安全领域的监管检测工作具有重要意义。 

天然丰度莱克多巴胺的合成可以通过覆盆子酮和奥克巴胺缩合反应得到 (David B.Anderson,Klaus K.Schmiegel,Edward L.Veenhuizen,Grouth Promotion,US4690951,1987)，但该反应由于位阻效应，转化率较低，不仅原子经济性较差，而且增加了分离的难度。也有报道经过胺基-羰基脱水-还原反应，由覆盆子酮和奥克巴胺合成稳定同位素标记的莱克多巴胺(卢伟京等，CN102786426A，2012)。但该方法反应路线较为繁琐、反应条件较为剧烈。 

发明内容

本发明的目的是提供一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，该合成方法简单，高效且氘代率高，成品产率高，有效降低了生产成本。 

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 

一种氘标记莱克多巴胺的合成方法，其特征在于该氘标记莱克多巴胺的化学结构式如式(Ⅰ)所示： 

其中，R₁、R₂、X为H或D，其合成步骤包括， 

(1)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中或无溶剂条件下，加入氘标记或无标记对羟基苯甲醛和氘标记或无标记丙酮，在温度为20℃-50℃条件下，反应0.5-5小时，中和至pH值为5-6，脱色、过滤、冷却、结晶后取滤饼；加入有机溶剂和还原氢化试剂，H₂存在下，温度为70-150℃下搅拌反应1-4小时生成氘标记或无标记覆盆子酮； 

(2)在路易斯酸存在下，在有机溶剂中或无溶剂条件下，加入步骤(1)中得到的氘标记或无标记覆盆子酮和还原胺化试剂，在温度为20-200℃下反应 1-18小时，冷却、淬灭、萃取后回流1-2小时，生成氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐； 

(3)在路易斯碱存在下，水、有机溶剂中加入氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮，在20-100℃条件下反应1-20小时，回流1-3小时，生成氘标记苯乙酮胺类中间体；所述氘标记或无标记1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺盐酸盐和氘标记或无标记ω-溴-对羟基苯乙酮两类原料中至少有一种含有氘标记； 

(4)在路易斯碱存在下，水或有机溶剂中加入溶有氘标记苯乙酮胺类中间体的甲醇溶液和还原氢化试剂反应1-24小时，生成氘标记的莱克多巴胺。