[发明专利]信号调节蛋白1在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用

说明书

 

技术领域

本发明属于基因的功能与应用领域，具体涉及一种信号调节蛋白1（SHPS1）在治疗动脉粥样硬化中的功能和应用，具体是SHPS1在制备预防、缓解和/或治疗动脉粥样硬化的药物中应用。

背景技术

心脑血管疾病在许多发达国家中是主要致死性病因，在我国的发病率和致死率也逐年升高。心脑血管疾病的基础是动脉粥样硬化（Atheosclersisis，AS），动脉粥样硬化可使动脉管壁增厚、变硬、管腔狭窄，导致很多心脑血管事件发生。而动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠状动脉急性狭窄和闭塞是导致急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的重要原因。

动脉粥样硬化是多种遗传基因、危险因素及免疫机制共同参与的一种慢性炎症性疾病，局部和全身的炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用，固有免疫和适应性免疫共同参与调节动脉粥样硬化病变，病理上表现为大、中动脉多处斑块形成，好发于血液分流、动脉弯曲及动脉分支等区域，其病变特征是血中脂质在动脉内膜沉积，引起内膜灶性纤维性增厚，病灶深部为由坏死组织和细胞外脂质池形成的粥样物质。动脉粥样硬化斑块中存在着多种免疫细胞，其中以巨噬细胞和T细胞最为常见，此外还有少量的树突状细胞（Dentritic cell，DC）、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）和肥大细胞（mast cell）等，偶有B淋巴细胞。 

动脉粥样硬化最早期肉眼可见的损伤是脂质条纹，主要由摄取了大量胆固醇的巨噬细胞源性泡沫细胞构成。血液循环中的单核细胞在动脉易损部位黏附到活性内皮细胞，启动了脂质条纹的形成，黏附的单核细胞随后受局部产生的化学趋附分子的吸引迁移到内膜下，并进一步分化为巨噬细胞。大量胆固醇脂在巨噬细胞内积聚，形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化形成早期的特征性病理生理过程。动脉粥样硬化的发生是多因素共同作用的结果，目前已发现的动脉粥样硬化危险性因素很多，但相关针对治疗及控制效果均不理想，降脂和抗炎治疗是目前最主要的治疗措施。

肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一个多功能细胞因子，它是细胞凋亡、炎症和免疫的主要调节因子，它和细胞膜上的特异性的受体结合后发挥促进细胞生长、分化、凋亡及诱发炎症等重要作用。TNF-α信号失调与败血症、糖尿病、癌症、骨质疏松以及动脉粥样硬化等密切相关【1】。研究发现，动脉粥样硬化病灶的巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞中均存在活化的NF-κB。通过高脂饮食喂养低密度脂蛋白受体基因缺陷（LDLR-/-）的小鼠，早期即可在小鼠主动脉根部的内皮细胞中发现核因子-κB的活化，并且逐渐发展成为动脉粥样斑块【2】。王春彬等发现通过抑制动脉粥样硬化过程中NF-κB的表达，抑制炎症因子的产生，可减轻动脉粥样硬化炎症反应【3】。

信号调节蛋白（signal regulatory proteins，SIRPs）家族属于免疫球蛋白超家族成员，第一个被发现的SIRP家族成员是SHPS1，即含Src同源结构域2的蛋白酪氨酸磷酸酶底物1（Src homology 2(SH2)domain-containing protein tyrosine phosphatase substrate1），又称为SIRPα（signal regulatory protein α）、BIT、MFR或P84神经黏着分子【4,5】。SHPS1是一约115kDa的跨膜蛋白，是SIRP家族成员之一。SHPS1主要在心肌细胞、树突细胞、巨噬细胞、白细胞、神经细胞上表达，其次在成纤维细胞中也有表达，发挥负性调节巨噬细胞的吞噬作用、肥大细胞的激活、树突细胞的激活以及促进凋亡的作用。近期研究发现SHPS1可负性调节NF-κB信号的激活来促进TNF-α诱导的细胞凋亡，从而发挥抑制细胞生长和增殖的作用【6,7】。由此推测，SHPS1在动脉粥样硬化形成的特征性病理生理过程中可能扮演着重要角色，但其在动脉粥样硬化形成的特征性病理生理过程中的生物学功能和可能的作用机制尚未阐明。

小鼠和基因工程小鼠资源是目前疾病机制研究、基因功能研究、药物创制等领域最重要的动物模型之一，也是这些领域创新研究的必须条件。利用基因工程小鼠针对动脉粥样硬化病理过程中的各个分子环节进行研究，对阐明动脉粥样硬化发生发展过程中的分子机制，寻找动脉粥样硬化治疗的分子靶点具有重要的意义。

【参考文献】