[发明专利]3‑(2,2‑二甲基)丙氰基‑3‑烷(芳)基吲哚酮及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一类重要的药物构建骨架3-(2,2-二取代)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮及其廉价、简便合成方法。

背景技术

在众多杂环化合物中，吲哚酮及其衍生物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛的关注。它们广泛存在于许多天然产物中，是多种植物的有效成分和标志性成分，如在中药板蓝根中提取分离出有效成分(E)-二甲氧苄吲哚酮,在中药大青叶中分离提取出有效成分6-羟基-2-吲哚酮，在中药兴安升麻中分离提取出有效成分(E)-3-(3-甲基-2-亚丁烯基)-2-吲哚酮，以及在中药尖尊褛斗菜中提取分离出有效成分5-羟基-2-吲哚酮等。研究表明在吲哚酮的3-位引入苄基、烷基，芳基等基团对某些激酶的表达有一定的抑制作用，从而显示了某些生理活性，如镇痛，抗肿瘤等。具体例子包括吲哚酮衍生物SM-130686,horsfiline，coeresculine等。因此发展3，3-二取代吲哚酮化合物合成方法具有重要实践和理论价值。

几种3,3-二取代吲哚酮药物

迄今为止，3-位丙基氰取代的吲哚酮合成方法报道目前只有一例(其中含有一个叔氰结构的3-位丙氰基的吲哚酮合成方法尚未见报道)，这例已报道的方法采用N-芳基烯丙酰胺作为起始原料，以相昂贵的Pd/Ag过渡金属作为催化剂，通过串联Heck反应来合成这种3,3-二取代吲哚酮。特别值得提出的是,这例已报道方法不能合成得到我们的本发明目标产物含有一个叔氰结构的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮。

从以上分析可得，采用简单易得原料，并利用廉价的催化体系，通过串联自由基反应在非常温和的条件合成这类3-含氰烷基-3-烷(芳)基类吲哚酮(特别含一个叔氰季碳中心的3-(2,2-二取代)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮)具有重要的实践价值。

发明内容

本发明的目的是要提供一种新的系列潜在重要生物活性的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮衍生物及其制备方法。

本发明提供一种具有以下通式A的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮：

其中R¹选自H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、杂环基，R²选自H、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R³是选自C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、(C1-C4)酰氧基C1-4烷基、(C1-C4)烷氧基C1-C4烷基，C1-C4醇基，R¹存在1～3个，优选存在1个或2个，R¹优选存在于2位和/或3位和/或4位，优选存在于2位、3位或4位上的一个。

优选地，R¹是选自H,4-Cl,4-F,4-MeO,4-Me,4-CN,2-Me，2-OMe，3-Me,2-Br,3-Me,2-甲基-4-氯,3-吡啶基中的一种基团，R²是选自Me,Et,H,Ac中的一种基团，R³是选自Ph，Me，Et，Pr，-CH₂OMe，-CH₂OAc，-CH₂OH中的一种基团。

本发明还提供制备权利要求1的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮的方法，该方法包括：

在作为催化剂的卤化铜(如碘化铜或溴化铜)以及作为氧化剂的有机过氧化物(如二叔丁基过氧化物)的存在下，由通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)作为反应底物，在反应溶剂中进行串联的加成/C-H环化反应，合成得到产物A：

上述反应中，通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比例如可以是1:0.8～3，优选1:1.5～2.5，优选1:1.8～2.2，卤化铜相对于偶氮二异丁腈的摩尔比可以是0.0005～0.01:1，优选0.001～0.005:1，有机过氧化物相对于偶氮二异丁腈的摩尔比可以是0.1～5:1，优选0.8～1.5:1。

优选的是，上述反应中的有机过氧化物是：二叔丁基过氧化物(DTBP)，过氧苯甲酰(BPO)。卤化铜是碘化铜或溴化铜。

优选的是，上述反应中反应溶剂是腈类例如乙腈，醇类例如乙醇，或酮类例如丙酮，和/或，酯类溶剂例如乙酸乙酯等。

优选的是，反应温度是60-90℃，优选70-85℃，更优选75-82℃。