[发明专利]一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物领域，具体是一种桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用。

背景技术

目前，癌症已经成为威胁人类健康的慢性疾病之一，存在发病率高、病死率高、复发率高及治疗困难等问题。吖啶是一类受到广泛关注的含氮有机杂环化合物，因其结构为大环共轭体系，具刚性平面结构，可作为DNA等大分子的嵌入体，在抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾、抗菌、生物荧光探针和治疗艾滋病等方面均表现出很强的生理活性，而9-氨基吖啶衍生物由于合成简单且抗肿瘤活性较强显示了广泛的应用和发展前景。

发明内容

本发明的目的在于通过吖啶环的9-位上通过合适的连接臂将两个吖啶环连起来，提供一种双重抗肿瘤活性的桥联型吖啶二聚体及其制备方法与应用。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：

一种桥联型吖啶二聚体，其分子式为C₂₉H₂₄N₄，结构式如下所示：

一种桥联型吖啶二聚体的制备方法，包括以下步骤：

(1)9-溴丙基胺吖啶的制备，依次将摩尔比为1∶1的9-氨基吖啶与1，3-二溴丙烷添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流24h，冷却后析出的固体用丙酮重结晶得到9-溴丙基胺吖啶，其反应方程式如下，

(2)桥联型吖啶二聚体的制备，将摩尔比为1∶1的9-溴丙基胺吖啶与9-氨基吖啶添加到有机溶剂的溶液中，搅拌回流2h，发生亲核取代反应后，所得固体用DMF-H₂O重结晶得到桥联型吖啶二聚体，其反应方程式如下，

优选的是，所述有机溶剂包括丙酮、无水乙醇、氯仿、甲醇和乙腈中的一种。

一种桥联型吖啶二聚体的应用，所述桥联型吖啶二聚体在制备抗肿瘤药物中，包括制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂和乳剂中的任一种。

本发明的有益效果：

(1)本发明的桥联型吖啶二聚体的制备方法操作简单，反应得率相对较高；

(2)体外肿瘤活性实验表明桥联型吖啶二聚体有较强的抗肿瘤活性，例如对结肠癌Colo205细胞有明显的抑制作用；

(3)本发明的桥联型吖啶二聚体可以用于制备抗肿瘤的药物；

(4)本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

实施例1：桥联型吖啶二聚体的制备

(1)9-溴丙基胺吖啶的制备：

往100mL圆底烧瓶中加入0.85g(4.4mmoL)9-氨基吖啶，30mL丙酮，搅拌至溶解，再加入1mL(8.8mmoL)1，3-二溴丙烷，在油浴中加热搅拌回流，反应过程中逐渐有黄色固体生成，反应24h后停止。反应混合液冷至室温后抽滤，用丙酮重结晶后得黄色针状晶体即为9-溴丙基胺吖啶，m.p.121-124℃，产率达70％以上。

其反应方程式如下：

(2)桥联型吖啶二聚体的制备：

往50mL圆底烧瓶中依次加入0.35g(1mmoL)9-溴丙基胺吖啶，20mL无水乙醇，搅拌至溶解，于油浴中加热搅拌回流10min，30min内缓慢滴加0.2g(1mmoL)9-氨基吖啶与10mL无水乙醇的混合液，2h后亲核取代反应停止，将反应后的混合物减压除去溶剂无水乙醇，用DMF-H₂O重结晶得到黄色片状晶体即为桥联型吖啶二聚体，m.p.189-191℃，产率达80％以上。

其反应方程式如下：

桥联型吖啶二聚体，其分子式为C₂₉H₂₄N₄，结构式如下所示：

桥联型吖啶二聚体通过氢谱与质谱得到的具体结构表征数据如下：