[发明专利]一种依帕列净含硅苷元及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种依帕列净含硅苷元及其制备方法，以及将依帕列净含硅苷元用于制备抗糖尿病药物上。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是由特异病因引起的慢性代谢性疾病，是由于体内胰岛素缺乏，拮抗胰岛素的激素增加或胰岛素在靶细胞内不能发挥正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白质及脂质代谢紊乱，主要表现为高血糖症和代谢性紊乱症。依帕列净属于格列净类药物，其结构如图1所示，该类药物均表现出良好抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗作用。目前，欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会已批准该药上市。目前国内糖尿病药物主要是进口药物，价格较贵，对于多数长期服药的糖尿病患者，经济压力较大。因此，充分开发具有一定活性的小分子化合物，研发既经济又有良好治疗效果的糖尿病药物势在必行。目前，市场上含硅的药物较少，但含硅药物具有较大的自身优势。因此，本发明在依帕列净苷元结构基础上引入了硅烷结构，可为含硅抗糖尿病药物的开发提供研究基础，具有发展成为治疗糖尿病等疾病药物的良好应用前景。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种依帕列净含硅苷元，该依帕列净含硅苷元具有抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌，提高药物活性或降低药物的毒性的作用。另一个目的是提供一种制备该依帕列净含硅苷元的方法，并且该依帕列净含硅苷元能够应用在制备抗糖尿病药物中，使制备得的抗糖尿病药物具有较的抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌的作用，且副作用小，毒性低，可以很好地治疗糖尿病等疾病。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种依帕列净含硅苷元及其制备方法和用途。

本发明的依帕列净含硅苷元的结构式为：

该依帕列净含硅苷元的化学名称为：4-氯-3-[4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]苯基]甲基]苯基]硅烷；

该依帕列净含硅苷元的分子式为：C₁₇H₁₉ClO₂Si；

该依帕列净含硅苷元的相对分子量为：318.87。

通过以下方法可以制备出该依帕列净含硅苷元，方法包括如下步骤：

1)室温下，将2-氯-5-溴苯甲酸和二氯甲烷混合搅拌均匀，降温至反应液温度10～15℃，滴加二甲基甲酰胺，再加入草酰氯，控制滴加过程温度低于20℃，然后滴加完毕后保持室温下搅拌反应16-20小时，再减压浓缩蒸干溶剂，得到2-氯-5-溴苯甲酰氯；

2)将二氯甲烷和三氯化铝加入溶器中，降温至0℃，搅拌并加入苯基-3-四氢呋喃基醚，然后保持5℃以下；将2-氯-5-溴苯甲酰氯(1)溶解于二氯甲烷中制成溶液后滴加入所述容器中，控制反应液温度0～5℃，搅拌2-3小时，将反应液倒入冰水中，静置分层，上层用二氯甲烷萃取，将萃取的有机层加稀盐酸洗涤，然后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，加入无水乙醇处理后得白色固体即对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮；

3)加入对(2-四氢呋喃氧基)苯基(2-氯-5-溴苯基)甲酮(2)和乙腈，搅拌并降温至5～10℃后加入三乙基硅烷，再滴加三氟化硼乙醚并控制反应液温度低于15℃；滴加完毕后升至室温搅拌4-5小时，反应结束后加入甲基叔丁基醚混合，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入饱和食盐水洗涤，将有机层分出后减压浓缩蒸发溶剂；将所得固体混合物加入无水乙醇中，搅拌并升温回流30-40分钟，再降温至室温后搅拌2-3小时，再将温度降至0～5℃保温搅拌2-3小时；抽滤，将滤饼用预冷的乙醇洗涤两次；真空干燥，得到白色晶体即1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷；

4)加入1-[对(2-四氢呋喃氧基)苯基]-1-(2-氯-5-溴苯基)甲烷、正丁基锂和乙腈，再通入硅烷气体，回流反应2-3小时，反应结束后，蒸发溶剂重结晶，得白色晶体即依帕列净含硅苷元。

该依帕列净含硅苷元适合作为含硅依帕列净类药物的进一步开发，用于制备成抗糖尿病药物，很好地治疗糖尿病。

本发明的有益效果：本发明的依帕列净含硅苷元具有抗糖尿病活性、降低血糖和改善胰岛素分泌，提高药物活性或降低药物的毒性的作用。并且本发明的制备方法合成方法操作简单，产率较高，适合工业化生产。本发明所合成的依帕列净含硅苷元与糖基连接后有望用于治疗糖尿病的含硅依帕列净类似物，并可为含硅抗糖尿病药物的进一步开发提供前期基础，为研究开发新的抗糖尿病药物提供了新的思路。