[发明专利]阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

醋酸阿比特龙(II)是一种Ceotocor Ortho公司开发的口服CYP17酶不可逆抑制剂，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，与泼尼松联用，治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势抵抗性前列腺癌，与目前的常规治疗方法相比，疗效更好，副作用更低。其在体内的活性分子是阿比特龙(III)。在醋酸阿比特龙的临床使用中，患者常出现一些不良反应(≥5％)，如关节肿胀或不适、低钾血症、水肿、肌肉不适、热潮红、腹泻、泌尿道感染、咳嗽、高血压、心律失常、尿频、夜尿、消化不良和上呼吸道感染等，使醋酸阿比特龙的使用安全性大打折扣。

发明内容

本发明的目的就是为了现有技术中存在的上述问题，提供一种阿比特龙单琥珀酸酯及其制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一方面，本发明提供了一种新的阿比特龙衍生物——阿比特龙单琥珀酸酯，其结构如式I所示：

另一方面，本发明还提供了阿比特龙单琥珀酸酯的制备方法，是将琥珀酸酐和式III所示的阿比特龙进行酯化反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯，其反应路线如下：

本发明所述的制备方法具体包括如下操作：

在有机溶剂中加入阿比特龙、琥珀酸酐(即丁二酸酐)和碱，在-50～150℃下进行反应，得到阿比特龙单琥珀酸酯。

作为优选方案，其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的2～100倍。

作为优选方案，其中所述的反应温度为0～120℃。

作为优选方案，其中的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.01～10倍。

作为优选方案，其中的有机溶剂为四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，吡啶和甲苯中的至少一种。

作为优选方案，其中所述的碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，N-甲基吗啉，2，6-二甲基吡啶，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种；所述无机碱包括碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠中的一种。

作为优选方案，其中所述的有机溶剂的用量为阿比特龙重量的10～50倍。

作为优选方案，其中所述的碱的用量为阿比特龙摩尔数的0.5～5倍。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明通过合适的合成方法，高效快捷地合成阿比特龙单琥珀酸酯，反应条件温和，后处理简单，适合于工业化制备，为后续的药物化学和临床研究提供化学实体来源。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

阿比特龙(3.50g，10mmol)，丁二酸酐(1.20g，12mmol)依次加入四氢呋喃(25mL)中，然后加入吡啶(3.95g，50mmol)；反应混合液在65～75℃搅拌20个小时，TLC(薄层层析板)显示阿比特龙已反应完全(展开剂是石油醚∶乙酸乙酯的体积比＝1∶3)，反应混合液加入石油醚，过滤后，滤饼用甲醇洗涤并烘干得阿比特龙单琥珀酸酯(3.03g，收率67.3％，白色粉末)。

核磁共振氢谱(500MHz，DMSO)δH12.16-12.18(s，1H)，8.56(d，1H)，8.40-8.41(d-d，1H)，7.72-7.74(t-t，1H)，7.29-7.32(m，1H)，6.09(m，1H)，5.36(d，1H)，4.40-4.50(m，1H)，2.44(s，4H)，2.25-2.27(d，2H)，2.16-2.21(m，1H)，1.99-2.05(m，3H)，1.45-1.83(m，8H)，1.36-1.44(m，1H)，0.96-1.02(d，8H)；