[发明专利]一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，尤其是一种以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料合成高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。 

背景技术

脱氢诺龙醋酸酯(dehydronandrolonacetate)是合成氟维司群(fulvestrant)和替勃龙(tibolone)这两种甾体药物的关键中间体，氟维司群是治疗乳腺癌的新药，替勃龙早就应用于妇女更年期综合症的治疗，其化学名称为17b-Acetyloxy-estra-4,6-diene-3-one17β醋酸酯，雌甾-4,6-二烯-3-酮，英文名为Dehydronandrolonacetate。 

现有脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺有3种： 

1，专利WO2006015081报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以诺龙为原料，同时使用醋酸酐和乙酰氯进行酰化反应，再用NBS溴代后在强碱条件下消去一个分子HBr，得到脱氢诺龙醋酸酯。该合成线路成本较高，所使用的双酯化试剂具有一定污染性，收率也不高。 

其工艺路线为： 

2，文献《中国药业》2006.15.p29报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3，17-二酮代替昂贵的诺龙为原料，在对甲苯磺酸的催化下用原甲酸三乙酯进行选择性保护3位羰基得到醚化产物，经硼氢化钾还原后，再在丙酮和盐酸的作用下脱去保护基得到诺龙，诺龙经醋酸异丙烯酯双酯化再经NBS溴代，最后再用强碱脱去HBr得到脱氢诺龙醋酸酯。尽管该方法在一定程度上降低了成本，提高了收率，所用试剂环境友好，但实验证明，在第一步醚化过程中，原甲酸三乙酯选择性保护3位羰基的效率并不高，而且用原甲酸三乙酯作为醚化试剂也不经济，另外，该合成工艺的线路较长，操作难度高。 

3，《中国药物化学》2013.10.p368报道的脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是：以雌甾-4-烯-3， 17-二酮(1)为起始原料，用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化得到化合物2，化合物2在室温下用硼氢化钠还原17位羰基成羟基得到化合物3，化合物3在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的催化下用醋酸酐酰化得到化合物4，化合物4经NBS溴代后再在强碱条件下脱去HBr得到目标化合物6。该工艺路线为： 

该合成工艺使用较昂贵试剂DMAP，强碱条件下脱去HBr时，容易水解醋酸酯，得到部分脱氢诺龙，使产品脱氢诺龙醋酸酯纯度下降。 

本申请人经过精心研究、发明了可有效解决现有合成工艺中使用的试剂昂贵，反应时间路线长，原料消耗大，不能有效的保护3位羰基，收率和含量不高的问题，更适宜于工业化生产特点的、以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料的高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。 

根据检索，国内尚未有与本发明相同的专利申请。 

发明内容

本发明的目的在于：本发明提供一种合成工艺条件简单，工业化生成条件易于控制，反应路线短，成本低廉，提高收率和含量，纯度达到99％以上，以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料的高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺。 

本发明的技术方案是：本发明一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺是以雌甾-4-烯-3，17-二酮为起始原料的高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺，包括以下五个步骤： 

本发明脱氢诺龙醋酸酯的化学结构式如下： 

本发明一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺路线如下： 

所述的步骤(一)：以雌甾-4-烯-3，17-二酮(1)为起始原料用醋酸酐在对甲苯磺酸的催化下直接对C-3位进行酯化反应得到化合物2；所述工艺路线的化学反应式为： 

所述的步骤(二)：化合物2用硼氢化钾还原17位羰基成羟基得到化合物3；所述工艺路线的化学反应式为： 

所述的步骤(三)：化合物3与NBS及DMF反应，得到化合物4；所述工艺路线的化学反应式为： 

所述的步骤(四)：化合物4与碳酸锂、溴化锂、DMF反应，得到化合物5；所述工艺路线的化学反应式为： 

所述的步骤(五)：化合物5与醋酸酐及三乙胺反应，得到化合物6——脱氢诺龙醋酸酯；所述工艺路线的化学反应式为： 

具体的，所述的一种高含量脱氢诺龙醋酸酯的合成工艺按如下顺序、步骤、制备方法进行：