[发明专利]一种积雪草酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及积雪草酸衍生物。

背景技术

积雪草为双子叶植物伞形科Umbelliferae积雪草Centella asiatica(L.)Urban的干燥全草或带根全草。清热解毒，利湿消肿，益脑提神，是东方人的长寿药。研究表明具有滋补、消炎、愈合伤口、利尿通便和镇定作用。对麻风病、溃疡也有疗效，对血液净化及免疫力有激活作用，因其可刺激深层皮肤细胞的更替。它是神经滋补剂，能提高记忆力，减轻精神疲劳；有助于治降血压，肝病等。

研究发现，积雪草酸是积雪草的功效成分之一，也是积雪草中含量较高的乌苏烷型五环三萜酸，研究表明积雪草酸及其衍生物具有治疗皮肤创伤、抗抑郁、抗阿尔兹海默病、抑制肝癌细胞增生等活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于积雪草酸结构进行修饰的衍生物。本发明的另一目的在于提供该衍生物的制备方法和用途。

具体地，本发明提供了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶型：

其中，R2选自C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，取代基选自羟基、C1～C4的烷氧基、硝基；

R₃选自H、C1～C4的烷基。

进一步地，所述取代苯基为对位取代苯基。

更进一步地，取代基中所述C1～C4的烷氧基选自甲氧基。

优选地，所述取代苯基为羟基或硝基。

进一步地，R2中所述C1～C4的烷基选自甲基或乙基；R3中所述C1～C4的烷基选自甲基。

优选地，R2中所述C1～C4的烷基选自甲基。本发明研究表明，烷基的排布方式所带来的化合物空间构型的变化，对化合物的药效活性也存在显著影响，如化合物5a、5c，其中R2、R3与其共同连接的C原子形成的均是丙基，但是，5a为异丙基，5c为正丙基，虽然碳原子数相同，但5c化合物几乎不具备保肝功效，而5a化合物药效活性良好。

同时，对积雪草酸不同部位进行结构修饰，同样会显著影响药效活性，如本发明对比例提供的式II化合物4e，对积雪草酸的脂基端进行了修饰，与本发明化合物相比，4e化合物几乎不具备保肝功效。

本发明还提供了上述化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)

取积雪草酸2，在K₂CO₃,Et₃N,KI存在下加入溴乙酸乙酯，反应得到积雪草酸衍生物3；

(2)取积雪草酸衍生物3，在DMF、HClO₄存在下加入R₂COR₃进行反应，生成式I化合物；

其中，R2选自C1～C4的烷基、苯基或取代苯基，取代基选自羟基、C1～C4的烷氧基、硝基；

R₃选自H、C1～C4的烷基。

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶型在制备抗化学性肝损伤、保肝降酶的药物中的用途。

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶型在制备抗肝纤维化的药物中的用途。

含不同碳原子数的烷基及带不同取代基的苯环的引入，改变了先导物的极性和脂水分布系数，增加了其脂溶性，同时也改变了先导物的电子云密度、分子重心和偶极矩，对化合物的药效活性存在显著影响。药物在体内的代谢有多种机制，而积雪草酸及其衍生物在体内的代谢机制尚不十分明确，故本发明通过烷基及带不同取代基的苯环的引入为进一步研究积雪草酸及其衍生物的分子作用及代谢机制提供了一定的理论基础。同时，本发明药理活性实验表明，本发明化合物(特别是5a、5b、5d、5f)有较好的抗纤维化活性，且化合物的脂溶性较积雪草酸有所提高，为临床用药提供了新的选择。

具体实施方式

实施例1  本发明化合物的制备

积雪草苷1先加入氢氧化钠，后加入稀盐酸，进行皂化反应，生成游离的积雪草酸2。积雪草酸2在K₂CO₃,Et₃N,KI存在下加入溴乙酸乙酯，进行反应，得到积雪草酸衍生物3。

积雪草酸衍生物3在DMF,HClO₄存在下加入R₂COR₃进行反应，得到相应式I化合物。

制备得到的各化合物结构鉴定数据如下：