[发明专利]一种硫酸依替米星的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)将庆大霉素C_1a先溶于溶剂DMSO或DMF中，然后加入碳酸钠溶液；降温至0-3℃，滴加芴甲氧羰酰氯/DMSO溶液或芴甲氧羰酰氯/DMF溶液；滴加完毕后先在0-3℃反应1.5-2.5h，再在室温下反应1.5-2.5h；反应液用大孔树脂纯化后再经浓缩、蒸干后得到黄色油状物中间体A；所述中间体A为四芴甲氧羰基庆大霉素C_1a；

(2)将步骤(1)所得中间体A溶于混合溶剂中，降温至0-5℃，加酸调节pH值为2.5-3.0；溶清后加入乙醛/水溶液，控温0-5℃反应1.5-2.5h；然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度0-5℃、pH2.5-3.0反应3-5小时；最后加入哌啶/DMSO溶液，室温下搅拌0.5-1.5h；所用混合溶剂为水和DMSO；

(3)将步骤(2)所得反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，解析液经浓缩调pH＝6-8后再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，用0.20-0.40mol/L的氨水解析并减压蒸干解析液后，得到纯度≥97.5％的依替米星碱纯品；

(4)将依替米星碱纯品加水溶解，滴加浓硫酸至pH＝5-6，经活性炭脱色，过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。

2.如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素C_1a的量计，所述步骤(1)的碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4.0-6.0mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量为4.5-5.5mol/mol。

3.如权利要求2所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素C_1a的量计，所述步骤(1)的碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4.8-5.2mol/mol；所需芴甲氧羰酰氯量为4.5-5.0mol/mol。

4.如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素C_1a的量计，所述步骤(2)中所用混合溶剂中水和DMSO的体积比为1.2-1.8：1。

5.如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素C_1a的量计，所述步骤(2)所用三乙酰氧基硼氢化钠的量为5.5-6.5mol/mol。

6.如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素C_1a的量计，所述步骤(2)所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量为5-6ml/g。

7.如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中碳酸钠溶液浓度为10％(w/w)；所述步骤(2)中哌啶/DMSO溶液浓度为20％(V/V)。

8.如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所用大孔吸附树脂型号为HPD-950；弱酸性阳离子吸附树脂型号为HD-2。

9.如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所述步骤(3)氨水的浓度为0.25-0.35mol/L。