[发明专利]异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学的技术领域，更具体的，涉及异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用。 

背景技术

近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACi)，已成为抗肿瘤药物的研究热点之一。目前，HDACi主要包括异羟肟酸类、环状四肽类、短链脂肪酸类、苯甲酰胺类、亲电酮类、三硫代碳酸等。其中，异羟肟酸类HDACi是最早发现且迄今研究最广泛的一类，其抑酶作用强，结构简单，合成容易。 

异肟羟酸类HDACi的结构多由环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，分别对应HDACi的表面识别区、连接区和金属结合区(锌结合区)。其中：金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用是产生抑制活性所必须的，并与管道底部及周边的组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键，通常能与锌离子配位的基团有羟肟酸、巯基、环氧酮或亲电酮等。连接区则恰好和狭窄的通道充分接触，通常为线性的饱和或不饱和碳链，或苯环、芳杂环。研究表明连接区的碳原子个数对酶的活性也有着重要影响，一般为5-6个较为合适，有利于金属结合区与管道底部的锌离子有效接触，增强抑酶的活性。表面识别区也与抑制剂的活性相关，并且在对HDACs亚型选择性抑制剂中发挥不可估量的作用，其应适宜地与通道的边缘残基紧密接触，一般是疏水性基团，大多数是取代的芳环、芳杂环、环肽等。 

许多研究已表明HDAC异常导致的组蛋白乙酰化的状态失衡与肿瘤的发生和发展有着密切关系。HDACi主要是通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而达到调控基因表达的目的。HDACi比传统的细胞毒性抗肿瘤药有明显的特点和优势：HDACi可引起肿瘤细胞的生长停滞，分化或凋亡；HDACi抑制肿瘤作用对多种肿瘤细胞都有明显的效果，对血液系统肿瘤和实体瘤的治疗作用在体内体外实验中均得到证实；对其他药物产生耐药性的肿瘤细胞，对其仍然有较好的反应性，并且它作用有一定的肿瘤特异性，对一些正常细胞并不引起生长停滞或凋亡。 

异肟羟酸类HDACi较为成功的代表SAHA，作为首个HDACi于2006年10月被美国FDA批准上市，并用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤，但在近年的研究中，发现其存在生物利用度较差、对HDACs的亚型选择性不强的缺陷，以及出现一些严重的毒性反应，所以SAHA仍值得人们在已有的基础上探索寻求更优秀的化合物。 

目前，对于进入临床研究阶段的HDACi，除了考察单独用药的疗效外，更多的研究是将HDACi与其他不同作用机制的抗肿瘤药物以及临床上常用的细胞毒药物联合使用。研究已发现，HDACi能够增加肿瘤细胞对化疗药物、干扰素和放射治疗的敏感度，所以联合用药成为了肿瘤治疗的新趋势。因此，通过筛选得到的候选HDACi，也将有希望运用于临床的研究与治疗中，这将有着一个广泛的应用前景。 

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有异羟肟酸类化合物的不足，提供一种异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物。 

本发明要解决的另一技术问题在于提供一种所述异羟肟酸类化合物的制备方法。 

本发明要解决的另一技术问题在于提供所述异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物的应用。 

本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现： 

所述异羟肟酸类化合物，具有以下结构式：

  。

所述异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐由所述异羟肟酸类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱进行化学反应得到。 

进一步地，所述无机酸或有机酸选自：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸。所述无机碱或有机碱选自：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐。 

所述异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的溶剂合物，具体地，所述溶剂合物为所述异羟肟酸类化合物与常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合、包合等形成的稳定物质。所述溶剂为水、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或丙酮。