[发明专利]黄体酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种孕激素药物黄体酮的制备方法。

背景技术

黄体酮是一种人体内生性孕激素，在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应用于功能性子宫出血，先兆性流产与习惯性流产，月经过多，痛经、闭经，以及子宫内膜异位症和晚期乳腺癌，同时也用于计划生育，是一种最基础的孕激素药物。

黄体酮的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得的关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经催化加氢、水解、奥氏氧化三步反应制得，其合成路线见附图1。申请号为CN201210432390.0和CN201110007899.1公布的黄体酮的生产方法均是上述传统方法。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯的环氧化等工艺，产生废水较多，且不易处理，易污染环境；黄体酮生产的奥氏氧化工艺，采用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯炭催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使黄体酮生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球黄体酮药物市场产生了重大影响；专利申请号CN201210468281.4公布了一种以17a-羟基黄体酮为原料，经酸催化脱羟，活性镍或钯炭催化加氢两步合成黄体酮的新工艺，工艺方法虽简单方便，但生产成本更高。因此寻找新的来源广泛、价廉易得的薯蓣皂素替代资源，低成本生产黄体酮原料药，具有重大意义。国外曾有文献报道，利用从大豆油生产的残渣中提取豆甾醇，经现代生物发酵技术，可得到合成甾体激素药物的另一关键中间体4-雄烯二酮，简称4AD。4AD生产工艺技术目前已相当成熟，在中国已实现大规模工业化生产，由4AD可生产大多数甾体激素药物。显然，该方法具有原料来源广泛，价廉易得，关键中间体生产操作简便，收率较高，相对环保，总成本大幅下降等优点，是替代薯蓣皂素资源生产甾体激素药物的最理想方法。申请号CN201310615259.2的中国专利公布了一种以1，4-雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法(注：原文有错，1,4-雄烯二酮应为4AD)，是以4AD为原料经3位醚化保护，17位魏惕希反应，酸性水解三步反应合成黄体酮的工艺方法，其合成路线见附图2。其具体操作工艺如下：将4AD、无水乙醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸加入反应瓶中，在40℃保温反应3小时，用吡啶中和至pH7.0，冷却至0℃，过滤，少量乙醇洗，得中间体3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；再将(1-甲氧乙基)-三苯基膦四氟硼酸盐的四氢呋喃溶液冷却至-50℃，然后加入叔丁醇钾，保温反应2小时后，加入上述中间体3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮的四氢呋喃溶液，加完后慢慢升温至室温，用盐酸调pH至1，减压浓缩部分溶剂，将体系冷至0℃析晶，过滤，碱洗后再水洗，得黄体酮粗品，粗品用乙醇重结晶，得黄体酮，纯度96.5％，以4AD计，重量总收率75％。显然，该专利申请以4AD为原料合成黄体酮，合成路线短，操作简单，收率较高，相对传统生产方法，成本显著降低。但所得杂质多，质量差，纯化困难。若反复精制，直至质量合格，重量总收率则只有60-65％，成本优势不明显。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的黄体酮的制备方法，解决现有黄体酮生产技术存在的缺陷，降低黄体酮的生产成本。

本发明的技术方案是：黄体酮的制备方法，以4-雄烯二酮(简称4AD)为原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再合成黄体酮；

A合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B合成硝基物，是将醚化物在有机溶剂中与硝基甲烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-孕甾-3,5,17(20)-三烯；

C合成黄体酮，是将硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得黄体酮粗品,黄体酮粗品用酒精、活性碳脱色精制得黄体酮，HPLC含量99.5％以上，熔点128～131℃，合成重量总收率83～87％。

其中：A醚化物的合成反应式如下：

将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入0.02g弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5％，重量收率100～102％；