[发明专利]一种愈创木酚磺酸钾的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种愈创木酚磺酸钾的合成新方法，特别是高纯度的对位愈创木酚磺酸钾的合成方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

愈创木酚磺酸钾是强力祛痰剂，使呼吸道腺体分泌增加，痰液被稀释，易于咳出；可增强抗胆碱药如阿托品的作用；与镇静、催眠药、抗过敏药并用可增加本品对中枢的抑制作用。目前市面上销售的愈创木酚磺酸钾成品常常是4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾（英文名称为potassium 4-hydroxy-3-methoxybenzene- sulphonate/potassium 3-hydroxy-4-methoxybenzenesulphonate）的混合物。2014年，中国愈创木酚磺酸钾复方药品销量达到5MG，较2013年增长25%。在过去五年（2009-2014年）年均增长30%。市场需求潜力很大。

目前合成愈创木酚磺酸钾的方法主要是由愈创木酚（邻甲氧基苯酚）及其衍生物进行磺化制得。所得产物主要是4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾的混合物，大致4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾和3-羟基-4-甲氧基苯磺酸钾的比例为70% ：30%。只有日本生产的产品可以达到4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾98%以上。由于愈创木酚磺酸钾的两种异构体的混合物的药效相对较差，因此，开发研究高纯度的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾产品有着广阔的市场前景。

磺化反应是传统的常规有机化学反应，是磺化剂直接以磺酸基取代氢原子所进行的反应。常用的磺化剂有浓硫酸、溶于氯代烃、液体二氧化硫、二氧六环和吡啶等不同溶剂中的三氧化硫、氯磺酸、二氧化硫和氯气的混合物以及硫酰氯等。硫酸是一种较温和的磺化剂，用于大多数芳香族化合物的磺化；三氧化硫是较激烈的磺化剂，由于会产生副产物，一般是溶于溶剂中使用。另外，控制磺化反应的温度非常重要，温度低时，磺酸基易进入取代基的邻位，温度高时，磺酸基易进入取代基的对位。当在磺化反应中使用催化剂时，易改变磺化反应的方向，这也是磺化反应的一个特点。磺化反应的催化剂常常是金属钠、汞、镉、铝、铅、砷、铋和铁的硫酸盐和五氧化二钒的混合物；氧化硅和骨炭也是一种较好的磺化催化剂。但是利用愈创木酚的磺化反应制备高纯度的愈创木酚磺酸钾，即单一结构的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾有较大的难度，有必要研究开发一条新的合成路线。并且，制备单一结构的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物的发明专利技术尚未见报道。

发明内容                            

本发明所要解决的技术问题是，提供一种廉价易得的新反应原料，在反应条件温和、后处理简单和适宜于规模化生产的高纯度愈创木酚磺酸钾的合成方法。

为解决以上技术问题，本发明所述的愈创木酚磺酸钾的制备方法，依次包括如下步骤：

A、以结构如式(I)所示的2-羟基乙酰苯胺为原料，与溶于有机溶剂中的三氧化硫进行磺化反应制得2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺，并浓缩；

B、在酸性条件下进行乙酰氨基水解和重氮化反应，具体通过在反应物中加入稀盐酸以及缓慢滴加亚硝酸钠溶液，实现2-羟基-5-磺酸基乙酰苯胺在酸性条件下发生乙酰氨基水解，同时水解产物与溶液中生成的亚硝酸发生重氮化反应；

C、所得重氮盐与含有氢氧化钾的甲醇溶液进行甲氧基化反应得到结构如式(II)所示的3-甲氧基-4-羟基苯磺酸；

D、然后在氯化钾溶液中分离纯化，制得纯度达到99%以上的结构如式(III)所示的4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾目标产物，氯化钾溶液使3-甲氧基-4-羟基苯磺酸转化为4-羟基-3-甲氧基苯磺酸钾的同时，使该目标产物易于沉淀分离：

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进一步地，磺化反应时所用有机溶剂可选自下列之一或一种以上溶剂的组合：二氯甲烷、氯仿、四氯乙烷，二氧六环、吡啶。

进一步地，所述有机溶剂优选为四氯乙烷、二氧六环中的一种或其混合物。

进一步地，所述有机溶剂最优选为四氯乙烷和二氧六环的混合物，其体积比为1 ：1～10。

进一步地，所述有机溶剂的体积用量以2-羟基乙酰苯胺的质量计为5～10 mL/g。

进一步地，所述的2-羟基乙酰苯胺与三氧化硫的投料摩尔比为1 : 1～3。

进一步地，所述的2-羟基乙酰苯胺与三氧化硫的投料摩尔比为1 : 1～1.5。

进一步地，重氮化反应中亚硝酸的摩尔数为2-羟基乙酰苯胺的 3～5倍。