[发明专利]噁二唑-肌苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有TyrRS抑制作用的噁二唑-肌苷型化合物的制法以及它们在制备抗感染药物中的应用。

技术背景

自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素(头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌(MDR-GNB)等，使人类健康面临了巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持(AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于2013年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采取有效措施，我们将陷入重返“抗生素前时代”的危机。

面对微生物耐药问题带来的巨大压力，我们一直致力于新型抗菌化合物的研究。氨酰tRNA合成酶(aaRS)是病原微生物蛋白合成过程中必须的酶系，是设计抗感染药物比较新型的靶点。目前，在aaRS抑制剂中，只有莫匹罗星(mupirocin，作用于异亮氨酰tRNA合成酶，IleRS)应用于临床，因此对aaRS抑制剂的研究容易发现新型的抗菌化合物，对缓解细菌耐药问题具有重要的意义。考虑到IleRS和酪氨酰tRNA合成酶(TyrRS)显著的结构差异，因此基于结构的药物设计方法发现的TyrRS抑制剂与莫匹罗星出现交叉耐药的可能性非常小。本发明在对酪氨酰tRNA合成酶(TyrRS)的结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了具有TyrRS抑制剂活性的噁二唑-肌苷型化合物。目前尚无以TyrRS为靶点的类似结构的抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物具有良好的抗菌活性和安全性。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一类作用于TyrRS的噁二唑-肌苷型抗菌化合物，它们具有如下结构通式：

式I中：

R²＝H、F、Cl或Br，R³＝H、Me或Et。

一种制备上述以TyrRS为靶点的噁二唑-肌苷型抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：称取盐酸氨基脲和无水乙酸钠于烧瓶中，搅拌下加水使其溶解，每g盐酸氨基脲用水4-13mL，再将R¹-CHO(II)溶解于乙醇，每g II用乙醇4-9mL，将化合物II的乙醇溶液滴入烧瓶中，物质的量之比：盐酸氨基脲:无水乙酸钠:II＝1:(2-3):1，室温反应1-5h，反应完毕，抽滤，用乙醇淋洗滤渣，得白色固体粉末，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-2:1，得R¹甲醛缩氨基脲(III)；

步骤2：将R¹甲醛缩氨基脲(III)和无水乙酸钠置于烧瓶中，加入冰醋酸使其溶解，每g III用冰醋酸6-14mL，溶解后滴入溴，物质的量之比：III:无水乙酸钠:溴＝1:(1.5-4):(1-2)，滴加完毕，室温反应4-8h，反应完毕，加入碎冰块，有固体析出，抽滤，干燥，乙醇重结晶，得2-氨基-5-R¹-1,3,4-噁二唑(IV)；