[发明专利]噁二唑-腺苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途

权利要求书

1.一类以TyrRS为靶点的噁二唑-腺苷型抗菌化合物，它们具有如下结构通式：

式I中：

R¹=、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或，R²=H、F、Cl或Br，R³=H、Me或Et。

2.一种制备上述以TyrRS为靶点的噁二唑-腺苷型抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：

步骤1：称取盐酸氨基脲和无水乙酸钠于烧瓶中，搅拌下加水使其溶解，每g盐酸氨基脲用水6-12mL，再将R¹-CHO（II）溶解于乙醇，每g II用乙醇4-6mL，将化合物II的乙醇溶液滴入烧瓶中，物质的量之比：盐酸氨基脲:无水乙酸钠:II=(1-2):(2-5):1，室温反应2-8h，反应完毕，抽滤，用乙醇淋洗滤渣，得白色固体粉末，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为7:1-1:2，得R¹甲醛缩氨基脲（III）；

步骤2：将R¹甲醛缩氨基脲（III）和无水乙酸钠置于烧瓶中，加入冰醋酸使其溶解，每g III用冰醋酸8-14mL，溶解后滴入溴，物质的量之比：III:无水乙酸钠:溴=1:(2-7):(1-2)，滴加完毕，室温反应5-15h，反应完毕，加入碎冰块，有固体析出，抽滤，干燥，乙醇重结晶，得2-氨基-5-R¹-1,3,4-噁二唑（IV）；

步骤3：将2-R³-8-R²-2′,3′-异丙叉腺苷（V）和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每g V用THF 10-20mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD），物质的量之比：V:PPh₃:邻苯二甲酰亚胺:DIAD=1:(1.5-4):(1.1-3):(2-6)，滴加完毕于室温下反应10-24h，反应完毕，浓缩，用含5%-10%的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比：V:无水肼=1:(2-10)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:8，得白色固体2-R³-8-R²-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷（VI）；

步骤4：将2-R³-8-R²-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉腺苷（VI）加入到DMF中，每g VI用DMF 8-16mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：VI:三乙胺:溴乙酸乙酯=1:(2-6):(1.5-4)，在氮气保护下反应8-22h，反应完毕，加入5倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R³-8-R²-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯（VII），将化合物（VII）溶于THF中，每g VII用THF 10-30mL，待溶解后，加入10%氢氧化钠水溶液，物质的量之比：VII:氢氧化钠=1:(1-3)，室温反应2-10h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为2:1-1:10，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R³-8-R²-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（VIII）；

步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R³-8-R²-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸（VIII）、2-氨基-5-R¹-1,3,4-噁二唑（IV）加入到二氯甲烷中，每g VIII用二氯甲烷8-25mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：VIII:IV:TBTU:三乙胺=1:(1-2):(1.5-3):(2-8)，室温回流7-24h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.3%三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为80:1-45:1，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R³-8-R²-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R¹-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺（IX）；

步骤6：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R³-8-R²-9H-嘌呤-9-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R¹-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺（IX）溶于二氯甲烷中，每g IX用二氯甲烷10-35mL，待溶解后，加入80%三氟乙酸，物质的量之比：IX:三氟乙酸=1:(2-8)，室温反应4-17h，完毕后，加饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0.3%三乙胺的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为70:1-34:1，得产物噁二唑-腺苷型化合物（I）；

其中所述的R¹、R²和R³的定义与上述的定义相同。

3.权利要求1所述的一类噁二唑-腺苷型化合物在制备抗感染药物中的应用。