[发明专利]阿利克伦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿利克伦的制备方法。

背景技术

阿利克伦是新一代非肽类肾素阻滞药，是一种强有效、低分子量、非肽类、高度选择性的肾素阻滞药。临床上，以阿利克伦半富马酸盐的形式使用。

阿利克伦的化学名为：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(CAS No：173334-57-1)，英文名为Aliskiren，其化学结构如下所示：

现有技术中，公开的阿利克伦的制备方法有以下几种：

US5559111公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线1所示，该方法通过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长，并且需要用到DIBAL等比较昂贵的试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离，不利于工业化生产。

Rueger等人(Tetrahedron Lett.2000,41,10085-10089)公开了一种阿利克伦的制备方法，如合成路线2所示，该方法手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐，不仅用到了OsO₄，RuCl₃等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。

Maibaum等人(J.Med.Chem.2007,50,4832)公开了一种阿利克伦盐酸盐的制备方法，如合成路线3所示，该方法在合成手性醛时要用到氢化钠，三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间非常长(4天)，收率低，不适合工业化大生产。

WO2007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，如合成路线4所示，用手性丙酰胺与溴代物进行加成，该方法的转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难，不适合商业化生产。

钟嫄等人(阿利克仑合成路线图解.钟嫄，罗利，赵桂森.中国医药工业杂志.2009,40(6):468～473)公开的阿利克伦的合成路线(如合成路线5所示)中，由化合物14(第四个手性中心)得到化合物15或化合物18时，其步骤中均需要柱色谱分离，存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等问题。

现有技术公开的方法中，在构建第二，第三、第四手性中心时通常需要柱层析对阿利克伦的中间产物进行分离纯化处理的步骤，从而存在操作繁琐、成本高、收率低、设备利用率低等缺陷。

因此，急需提供一条操作简便、收率高、成本低并适合工业化生产的制备阿利克伦的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。

具体地，阿利克伦的制备方法，其合成路线如下所述：

所述步骤(G)中，化合物VII与氧化剂和金属试剂在第四溶剂中反应得到化合物VIII；

所述步骤(H)中，化合物Ⅷ与(R)-叔丁基亚磺酰胺在第二溶剂中催化剂作用下反应，得到化合物Ⅸ；

所述步骤(I)中，化合物Ⅸ与氰化试剂在第二溶剂中经还原剂还原得到化合物Ⅹ；

所述步骤(J)中，化合物Ⅹ与还原剂在第五溶剂中发生还原反应得到化合物Ⅺ；

所述步骤(K)中，化合物Ⅺ与(R)-((2-(溴甲基)-3-甲基丁氧基)甲基)苯在第一溶剂中，金属试剂的作用下发生格氏反应得到化合物Ⅻ；

所述步骤(L)中，化合物Ⅻ与氢气在氢化试剂存在下于第六溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物Ⅹ Ⅲ；

所述步骤(M)中，化合物Ⅹ Ⅲ与氧化剂于第二溶剂中在四正丙基过钌酸铵的作用下反应得到化合物Ⅹ Ⅳ；

所述步骤(N)中，化合物Ⅹ Ⅳ与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺、2-羟基吡啶在碱的作用下反应，然后加入第七溶剂、酸进行水解反应，得到阿利克伦。

上述所述阿利克伦的制备方法中：