[发明专利]一种含羟喜树碱的纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉一种羟喜树碱纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

   喜树碱(CPT)是20世纪六七十年代从我国特有的琪桐科植物喜树中分离提取的具有抗肿瘤作用的生物碱，但由于其毒性大而限制其应用。羟喜树碱(HCPT)为其半合成衍生物，体内和动物实验显示其抗肿瘤作用强、抗瘤谱宽，其抗癌作用相当于喜树碱的30倍。动物实验证明，HCPT为细胞周期特异性药物，对S期的作用较G期明显，在较高浓度时对核分裂有抑制作用，可阻止细胞进入分裂期。与抗代谢药及烷化剂不同，HCPT可选择性地抑制拓扑异构酶I，从而干扰DNA的复制。这类药物与其他常用的抗癌药无交叉耐药，因此对耐药肿瘤有一定治疗作用。

    羟喜树碱(HCPT)临床主要运用于消化系统癌症，如胃癌、食管癌、直肠癌、肝癌等；对头颈部上皮癌也有较好疗效；对绒毛膜上皮癌、肺癌、急慢性粒细胞白血病、银屑病等也具有一定的治疗作用。该类药物在治疗特点上属于时间依赖性药物，主要用于治疗生长缓慢的肿瘤，故要求长期用药。但HCPT的半衰期短(5-30 min左右)，脂、水溶性均较差，并具不稳定性。目前已用于临床的HCPT制剂主要有钠盐注射液和钠盐粉针，用氢氧化钠将内酯环打开后，其抗肿瘤活性降低，成盐后在体内的留存时间短（半衰期5min左右），易水解，且难以通过生物膜进入组织和细胞，作为细胞周期特异性药物，这些特点限制了它的使用，而纳米制剂的出现为在体内保留其内酯环成为可能。

    针对HCPT及制剂的缺陷，常利用纳米技术，达到提高其溶解度和内酯环稳定性、延长血中循环时间以及降低不良反应等目的，研究较多的有微球、乳剂、胶束、脂质体、纳米粒等形式。公开号为CN102908318A的专利将羟喜树碱包裹于PLGA中制备微球，改变HCPT疏水性质，提高了生物利用度和体内停留时间。公开号为CN101628919A的专利将喜树碱用亲水基团修饰形成前药，再通过自乳化技术形成纳米胶束，载药量达到50%，形成的纳米胶束细胞毒性更高。公开号为CN101219144A的专利公开了一种羟喜树碱纳米粒的制备方法，主要通过丙交酯乙交酯共聚物及表面活性剂将药物包裹其中，从而提高药物的稳定性及体内滞留时间。公开号为CN1883455A的专利报道了将羟喜树碱制成纳米脂质体，粒径在100nm左右。但以上纳米剂型均存在各自的缺陷，合成前药工作繁琐，成本高；制备成微球粒径大，在体内的分布可能不均匀，不适合静脉注射；纳米粒和脂质体的制造成本高，工艺要求高，稳定性是一大问题，且其载药量一般低于20%，在相同给药浓度时用量大。

综上所述，虽然目前开发的这些给药系统能不同程度地稳定HCPI'的内酯环活性部位，提高了溶解性，但都存在各自的问题，不利于工业化生产。因此，本发明开发了一种高压均质技术制备羟喜树碱纳米混悬剂。纳米混悬剂是以表面活性剂为稳定剂和助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散系统，其纳米级别的微小粒径（10-1000nm）可增加药物的溶解度和溶出速率，进而提高生物利用度，并获得一定的靶向性。近年来其已成为解决难溶性药物制剂问题的一个热点研究方向，具有重要的应用价值和广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种可静脉给药的羟喜树碱纳米混悬剂。

本发明还提供通过纳米技术制备羟喜树碱纳米混悬剂的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种含羟喜树碱的纳米混悬剂，按重量百分比计，包含2%至45%的羟喜树碱、8%至55%的稳定剂和0%至90%冻干保护剂，羟喜树碱与稳定剂的比例为1:1.5~1:4，该混悬剂的粒径为190~300nm。

本发明所述的混悬剂，其中稳定剂为泊洛沙姆F68、聚乙烯醇、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30、吐温80中的一种或多种；冻干保护剂为海藻糖、蔗糖、甘露醇。

稳定剂中优选泊洛沙姆F68和羟丙甲纤维素E5复配，且两者的重量比为3:1~1:1；冻干保护剂优选甘露醇，其含量占该混悬剂重量的2~5%。

本发明所述的混悬剂，其制备方法为通过乳化法结合高压均质法制备，按以下步骤进行：

（1）将羟喜树碱溶于有机溶剂作为油相，再将稳定剂溶于蒸馏水作为水相，室温下，将油相缓慢注入到水相中，同时用高剪切乳化机高速旋转搅拌10min；

（2）将初悬液旋转蒸发除去有机溶剂，最后用高压均质机在压力为600~1000bar下均质循环20次，制得纳米混悬剂。

本发明所述的混悬剂制备方法，其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮或二氯甲烷。优选二氯甲烷。