[发明专利]一种达比加群酯胶囊的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性物质达比加群酯及其药理上可接受的盐和水合物的胶囊剂，属于药剂学领域。

背景技术

本发明所述的达比加群酯的活性物质的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐和水合物。达比加群酯化学结构如下式I所示。

达比加群最早公开于WO98/37075，后由德国勃林格殷格翰公司开发，为一种新型的口服抗凝药，属于非肽类凝血酶抑制剂，该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月又被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身栓塞风险。达比加群酯是达比加群(dabigatran)的前体药物，主要用于手术后静脉血栓形成的预防。口服为达比加群酯的主要给药途径，其经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

达比加群酯在pH>4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。但该活性成分在酸性条件下储存稳定性不佳。专利(公开号CN100528157C)公开了一种达比加群酯口服药物组合，其中包含粘合剂与任选隔离剂环绕芯核材料的活性物质层施用于有机酸芯核材料上。有机酸包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物质。有机酸芯材料与活性物质层通过隔离层彼此分隔。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。此法上药量较小，存在着上药量较难控制，上药层不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率较低等问题。专利（公开号CN103127109A）公开了一种提供一种含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合。专利将活性物质制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层，得到的达比加群酯药物组合，具有更好的贮存稳定性和溶出效率。但此法涉及到多层包衣，工艺复杂，批件稳定性差的问题。

发明内容

本发明针对达比加群酯的相关性质，提供一种达比加群酯胶囊剂的制备方法。该胶囊剂在体内吸收过程中，有机酸颗粒率先溶于水中，形成酸性微环境，可加速达比加群酯的溶出，获得较理想的生物利用度。同时该活性成分处于经包衣隔离的颗粒中，在贮存过程中与有机酸隔离，获得良好的贮存稳定性。本发明工艺更为简单，更利于产业化实施。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种达比加群胶囊剂，其包含：

1)含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂或可选崩解剂的活性物质颗粒，其表面覆盖隔离层。

2)由酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸等可获取的有机酸和/或填充剂和/或粘合剂和/或崩解剂组成的有机酸颗粒，表面可选择覆盖隔离层。

3）将上述制备的经隔离的活性成分颗粒和有酸颗粒混合后填充于硬胶囊壳中，有机酸与活性物质质量比约为0.5～3.0，优选1.0～2.0。

本发明所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物，优选甲磺酸达比加群酯，活性成分在活性物质颗粒中的含量为20%～80%，颗粒的直径为0.4～1.5毫米，优选为0.6～1.2毫米，最优选为0.8～1.0毫米。

本发明所述活性物质颗粒可使用槽式方法在制粒盘上或通过挤压法/球化法制备，也可使用流化床在空白丸芯表面包载活性物质层来制备。当使用离心式制丸或通过挤出/滚圆法制备活性物质颗粒时，活性物质与填充剂、崩解剂混合后在粘合剂溶液作用下在离心式制粒机中成粒或通过制软材后经适宜孔径挤出后再于离心式制粒机中球化。其填充剂选自微晶纤维素，蔗糖，乳糖，甘露醇，磷酸钙中的一种或几种，优选微晶纤维素。粘合剂选自羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选羟丙基纤维素；粘合剂由适量溶剂溶解，所述溶剂包括异丙醇，乙醇，丙二醇中的一种或几种或与水的组合，优选异丙醇及其与水的组合。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选交联聚维酮。