[发明专利]1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法。 

背景技术

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(式Ⅰ所示的化合物)，又名坎格列净，是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的结构如下所示： 

众所周知，同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异,可造成药物溶出度和生物利用度的不同,从而影响药物在体内的吸收利用,继而使药物疗效产生差异。因此，不同晶型的溶解度是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一,也是药物能否有效吸收的关键之一。许多药物往往难溶于水,所以通过筛选不同的晶型改善溶解度，从而提高其生物利用度和疗效具有重要意义。 

专利CN101573368B公开了坎格列净的半水合物晶型。该晶型最终被用于 工业化生产。 

专利CN101801371B公开了坎格列净的晶型及其结晶方法，该文献中描述的结晶方法步骤较多，且需要在氩气保护的条件下进行。 

专利CN103889429A公开了坎格列净与L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-苯丙氨酸的共晶以及无定形，该专利主要是描述坎格列净与其他各种辅剂形成的共晶及其结晶方法。 

本发明人在实验研究过程中，发现坎格列净还存在另外一种晶型，不同于现有公开的晶型。令人惊奇的是，这种晶型与专利CN101573368B中公开的半水合物晶型相比，具有更高的溶解更度，有利于提高生物利用度和药物疗效。并且，本发明的晶型具有良好的稳定性，有利于药品的长期贮存放置。制备方法操作简单，有利于工业化生产中的成本控制，具有极高的经济价值。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型，本发明中命名为晶型B。 

一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、9.4°±0.2°、12.6°±0.2°、19.9°±0.2°、11.7°±0.2°、16.9°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.2°±0.2°、22.3°±0.2°、24.4°±0.2°、28.9°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本与图1一 致。 

另一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，在加热至86.2℃附近出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本与图2一致。 

另一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B，其特征在于，加热至100℃具有约2.95％的失重。其热重分析图基本上与图3一致。 

本发明的另一个目的是提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型B的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：将1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的粉末溶解在水和有机溶剂的混合溶剂体系中，过滤得澄清溶液，通过缓慢挥发、降温的结晶方法得到。 

更进一步的，所述的混合溶剂，水与有机溶剂的体积比介于1：10至10：1之间，更优选体积比1：1。 

更进一步的，所述的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃，优选为乙醇、四氢呋喃。