[发明专利]一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法，具体而言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙胺基亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具有更高收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本发明的制备方法特别适应工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种细菌蛋白质合成抑制剂的制备方法，具体而言涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(tedizolid phosphate)，(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯(式Ⅰ)，该药用于治疗革兰氏阳性菌感染，例如急性细菌性皮肤感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。

目前，公开的磷酸特地唑胺的制备方法主要有以下两种：

路线1：CN1894242公开了如下制备方法：

该路线第一步反应使用有毒的有机锡试剂，第二步缩合反应制备关键中间体(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮的收率低至26％，第三步反应制备(R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸双(四丁基酯)需-78℃下进行，且反应时间长，最后一步需要使用具有刺激臭味、强腐蚀性的三氟乙酸。因此，该路线总收率低，生产成本高，反应条件苛刻，生成周期长，所用试剂有毒或刺激性腐蚀性强，不适合工业化生产。

路线2：CN102177156公开了如下合成路线：

该路线通过起始原料合成反应路线长，其中第二步硼化反应需在-72℃低温进行且得到的产物4-(苄氧羰基氨基)-2-氟苯硼酸的收率仅为66％且纯度较差，第四步成环反应操作步骤繁琐且反应时间长，最后一步磷酸化采用剧毒的发烟液体三氯氧磷。因此，该路线也不适应工业化大规模生产。

现有技术公开的磷酸特地唑胺的合成方法存在诸多缺陷，因此仍需制备磷酸特地唑胺的新方法。

发明内容

一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括：

(1)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式Ⅶ化合物，

(2)式Ⅶ化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式Ⅰ化合物，

其中X₁选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br。

在本发明的一个具体实施方案中，式Ⅴ化合物为(R)-[3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧-5-噁唑烷基]甲基磷酸双(苄基酯)(式Ⅷ)，

其中所述步骤(1)的钯催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、PdCl₂(dppf)、Pd₂(dba)₃或Pd(dba)₂，优选为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。