[发明专利]一种含有离子交换功能基团的栓塞微球

说明书

技术领域

本发明公开了一种含有离子交换功能基团的栓塞微球的制备，属于医用材料制备领域。

背景技术

海藻酸钠(SA)是由D-苷露糖醛酸和D-古洛糖醛酸组成的天然多糖，具有生物相容性好，无毒性，可降解等特点。其中古洛糖醛酸极易与Ca²⁺、Ba²⁺等金属二价离子形成静电作用，交联得到海藻酸钠微球。基于以上特点海藻酸钠被广泛应用于食品与医药行业中。

传统经动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌的疗效已经得到公认。栓塞剂经导管注射进入肝动脉后会堵塞癌细胞周围的毛细血管，阻断血液中的养分供应，从而导致肿瘤坏死。众所周知，阿霉素是目前肿瘤化疗中最常用的抗癌药物，但其在给药量较高时，会表现出严重的副作用。

传统的血管栓塞剂多数不能负载化疗药物，只能起到物理栓塞的目的，在临床应用中有一定的局限性，近年来虽然国内外文献相继报道了一些载药微球，但是大部分都通过物理包埋负载药物，存在载药量少，制备工艺繁琐等弊端，目前在美国，唯一市售的载药洗脱微球是不可生物降解的DC bead，由PVA水凝胶组成。另一个不可降解药物洗脱微球名为Quadrasphere，在欧洲和日本有售。因此研发生物降解的药物洗脱微球，提高药物的负载率和载药速度，减少药物在输送过程中的泄露，对于提高栓塞效果非常重要。

发明内容

本发明以海藻酸钠(SA)和2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(AMPS)为原料，用戊二醛和聚乙二醇双甲基丙烯酸酯分别对SA和聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)进行交联，采用悬浮交联的方法制备了栓塞微球，微球粒径分布在100μm和900μm之间，集中分布在300～700μm。对栓塞微球的功能基团进行活化，通过微球中(-COOH)和(-SO₃H)的氢质子与盐酸阿霉素的氨基发生离子交换作用来负载药物，提高了微球的载药率，可达到25％～45％，共聚焦显微镜显示阿霉素主要集中在微球外部表层20±5μm。本发明微球可以用于血管栓塞剂，具有生物相容性好，载药量较大，生物可降解性等优点；微球在121℃高温灭菌15分钟后密封放置12个月后仍能保持外观圆整，分散性好，彼此间无粘连的特点，微球制备容易工业生产，可以应用到抗肿瘤栓塞化疗领域。

本发明的有益效果：

(1)提供一种新型可降解性含离子交换功能基团的栓塞微球的制备方法。通过微球中具有离子交换功能基团的-SO₃H和-COOH的离子交换作用负载阿霉素药物，使药物快速负载到微球上，可以达到较高的载药量，并有良好的稳定性。

(2)通过分步交联法合成了含有离子交换功能基团的栓塞微球，简化了微球的制备方法，便于工业生产。

(3)合成的微球干燥后不会塌陷，解决了一般文献中SA微球干燥后容易塌陷变形的问题，且高温灭菌后容易密封保存，具有良好的稳定性。

(4)微球生物相容性好，在药物释放过程中具有缓释效果。

附图说明

图1含离子交换功能基团的栓塞微球的粒径分布；

图2微球在不同介质中的溶胀率；a、pH＝7.4的PBS缓冲溶液；b、0.9％的NaCl溶液；c、pH＝5.0的缓冲溶液；d、5％的CaCl₂溶液；e、超纯水；

图3含离子交换功能基团的栓塞微球的载药动力学曲线；a、b、c、d分别表示粒径在100～300、300～500、500～700、700～900(μm)区间的样品载药动力学曲线；

图4a、b、c、d分别为微球121℃高温灭菌15分钟后密封放置3、6、9、12个月后微球的形态；

具体实施方式

实施例1:含有离子交换功能基团的栓塞微球的制备

(1)合成聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸预聚物，将0.5g的AMPS溶于去离子水中形成0.5w％的水溶液，添加聚乙二醇双甲基丙烯酸酯(0.065w％)作为轻度交联试剂，过硫酸钾(0.020w％)为引发剂，搅拌溶解并混合均匀，水浴加热升温到70℃，反应5小时，形成粘流状预聚物，将该预聚物溶液滴入到乙醚溶液中沉淀，经过反复三次溶解-重沉淀，最后真空干燥得到纯净聚合物PAMPS；

(2)制备共混聚合物溶液，将海藻酸钠溶解在去离子水中形成1.5w％的溶液，将纯净聚合物PAMPS加入到去离子水中形成2w％的溶液，按照PAMPS与SA质量比为1:1～1:8将两组分混合，加热到50℃搅拌数小时，使组分充分混合均匀；