[发明专利]一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法。

背景技术

现有技术中，5-氟胞嘧啶(Fluorocytosine)，又名：4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮，结构式：CAS：2022-85-7，分子式：C₄H₄FN₃O，为白色或类白色结晶性粉末，无臭或微臭，分子量：129.09，熔点：295-297℃。在水中略溶，在水中溶解度为1.2％(20℃)，在乙醇中微溶；在氯仿、乙醚中几乎不溶；在稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中易溶。在室温下稳定，遇冷析出结晶、遇热部分转变为5-氟脲嘧啶。

5-氟胞嘧啶主要作为抗真菌药，用于皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。目前，5-氟胞嘧啶在国外已作为治疗严重全身性白色含念珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。

目前，有关5-氟胞嘧啶的合成方法主要有以下几种：

一、以5-氟脲嘧啶或5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料，经氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶(中国医药工业杂志1982-08-29、中国药科大学学报1989，20(1)，35)。

该方法主要存在以下缺点：首先，以5-氟脲嘧啶为原料的路线成本高，收率低(不包括精制56.4％)，以5-氟脲嘧啶前体为原料的路线需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，又变回5-氟脲嘧啶，导致产品质量不稳定。该合成路线总收率为70％。

二、以5-氟-4-羟基-2-四氧基嘧啶经氯化、氨化、水解而制得，合成路线总收率70％。

该路线在原料的使用上采用了剧毒品三氯氧磷，所用原料的种类较多，对设备要求较高，环保压力大，而且起始原料价格贵，导致产品的成本较高。

三、将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应，再经二氯亚砜氯化，然后氨水氨解，最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶(CN 103435557A)。

四、胞嘧啶与卤代试剂在0～80℃下于有机溶剂中反应制得中间体(I)；将得到的中间体(I)与氨基保护剂在0～120℃下反应制得中间体(II)；得到的中间体(II)与氟代试剂在70～200℃下于极性非质子溶剂或氟化氢中进行氟代反应制得中间体(III)，中间体(III)直接进行氨基脱保护反应，再经分离、提纯后制得5-氟胞嘧啶(CN 103819412A)，制备路线如下：

上述该两种制备方法虽能够提高产率，但仍存在反应复杂、合成路线长、反应过程中使用有机溶剂，造成环境污染的问题。

发明内容

本发明提供了一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法，该方法合成路线短、工艺选择性好，生产过程中不使用有机溶剂，合成得到的5-氟胞嘧啶纯度高，且合成收率高。

一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法，包括以下步骤：

(1)在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，在-5～-20℃温度下，通入含氟气体进行氟化反应；

(2)反应3～5小时后，将反应液蒸馏浓缩、加水溶解，加碱调节反应液的pH值后，分离得到5-氟胞嘧啶。

反应方程式具体如下：

反应过程中所用的惰性气体不参与合成反应，且对合成反应无影响，通常使用氮气。

向无水氟化氢中加入胞嘧啶时，将无水氟化氢的温度控制在-5～0℃。该温度下无水氟化氢为液态。

在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，其中，无水氟化氢与胞嘧啶的质量比为3∶1。经实验发现，无水氟化氢与胞嘧啶的质量比的选择会影响最终产物的纯度，不适宜的质量比会提高产物中副产物4，5-二氟胞嘧啶的含量，造成产物纯度降低。

将无水氟化氢通入文丘里喷射泵中，并将胞嘧啶吸入喷射泵内与无水氟化氢混合，混合后的混合液喷入反应釜中进行后续的氟化反应，所述混合液的温度控制在-5～0℃。