[发明专利]VGLL4基因治疗肿瘤的用途及其相关药物

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体涉及VGLL4基因治疗肿瘤的用途及其相关药物。本发明公开了分离的VGLL4基因及其同源序列，以及VGLL4蛋白及其相关蛋白在制备或筛选肿瘤治疗药物中的用途。本发明研究发现VGLL4通过抑制YAP介导的TEAD4转录激活，从而抑制在胃癌中高表达的TEAD4靶基因CDX2的转录，最终达到抑制癌细胞增殖的目的。本发明可用于制备抑制肿瘤细胞生长的药物、开发抗癌药物，以及制备癌症早期诊断和制备手术预后药物，为癌症的治疗提供了新的技术手段，极具市场价值。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及VGLL4基因治疗肿瘤的用途及其相关药物。

背景技术

胃癌是全世界范围内仅次于肺癌的发生率的癌症，其预后较差，死亡率很高。然而，目前对于胃癌发生的分子机制还不甚清楚，也没有有效的检测手段可以检测早期胃癌，对于胃癌相关的原癌基因和抑癌基因还有待于进一步深入的研究。

近年来的研究发现Hippo信号通路中的关键转录共激活因子YAP在肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌中表达明显上调，是一个原癌基因。

Hippo信号通路参与细胞增殖，细胞分化以及细胞凋亡等生理过程，在器官大小调控中起着至关重要的作用。Hippo信号通路，从果蝇到人，在进化上都十分保守。Hippo信号通路的核心激酶MST1/2和Lats1/2被激活后产生激酶级联效应，使该通路下游的转录共激活因子YAP/TAZ被磷酸化，进而与14-3-3蛋白相互作用而被滞留在胞质中，阻碍其入核与DNA结合转录因子TEAD/TEF的相互作用，从而抑制TEAD/TEF的转录活性。反之，YAP 入核之后则与TEAD/TEF结合形成活性的转录复合物，启动下游靶基因的转录，从而抑制细胞凋亡，促使细胞增殖。因此，Hippo信号通路的紊乱会引起抗凋亡作用，使细胞过度增殖，增加癌症的患病风险。

VGLL4基因是转录共调节因子，其在果蝇中的同源基因Vestigial 4(Vg)在果蝇翅膀的发育中起到关键的调节作用，在功能上它与YAP密切相关。Vg不具有DNA结合结构域，它与Sd通过Tondu(TDU)结构域相互作用，形成“杂合型”共转录调控复合物调控基因转录。哺乳动物中VGLL1-3的N端具有一个保守的TDU结构域，而VGLL4的C端具有两个保守性相对较低的TDU结构域。VGLL蛋白的TDU结构域，介导其与TEAD蛋白的相互作用。

发明内容

本发明的目的在于公开VGLL4基因及其同源基因治疗肿瘤的用途及其相关药物，其中， VGLL4通过抑制YAP介导的TEAD4转录激活，从而抑制在胃癌中高表达的TEAD4靶基因CDX2等的转录，最终达到抑制癌细胞增殖的目的。

本发明首先公开了分离的VGLL4基因及其同源序列在制备或筛选肿瘤治疗药物，或者在制备肿瘤诊断药物中的用途。

优选的，所述肿瘤选自胃癌。

VGLL4基因的核苷酸序列如SEQ ID NO：59所示(可参考genebank中序列号为 NM_001128219.1的序列)。

优选的，所述VGLL4的同源序列为与genebank中标号为NM_001128219.1所示序列的核苷酸序列在确定的分子长度内，序列显示有至少约50％；优选至少约为75％；更佳至少约为80-85％；尤其佳至少约为90％；最佳至少约为95-98％序列相似性的DNA序列。

更优选的，所述VGLL4的同源序列选自小鼠VGLL4基因或果蝇Vestigial 4基因。

所述VGLL4基因及其同源序列在制备肿瘤诊断药物中的用途，是指将VGLL4基因表达水平作为一项肿瘤诊断指标应用于肿瘤诊断药物的制备。