[发明专利]3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺

说明书

本发明提供了一种3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲酸(式Ⅱ)的制备工艺，反应式如下，其中，取代基R为氢、叔丁基、苯基或取代苯基；该方法包括：将反应底物3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑N‑R取代‑2‑吡啶甲酰胺类化合物I与50‑70％的硫酸水溶液中在适当温度下反应得到3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶甲酸。本发明的积极进步效果在于，本发明中直接使用50‑70％的硫酸水溶液既作为水解试剂，又作为溶剂。此浓度的硫酸水溶液不具有氧化性，因而会减少加料阶段副产物的生成。同时，还可避免现有报道中浓硫酸遇水剧烈放热，反应液局部温度过高对反应造成的影响，也消除了生产隐患。本制备工艺反应条件温和、操作简便、且产物收率高，非常适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及制药中间体-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。

背景技术

3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(II)是合成如式III所示的三环酮的主要中间体，而该三环酮(III)又是合成氯雷他定(Ⅳ)、地氯雷他定(V)、卢帕他定(VI)等第二代抗组胺药物的重要中间体。

现有技术在3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(II)的合成中，由相应的2-吡啶甲酰胺类化合物(式I)直接水解成羧酸，反应较难进行；因此由2-吡啶甲酰胺类化合物(式I)合成式Ⅱ的化合物通常都是先将式I的化合物转化为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶，再经氰基水解、酸化得到式Ⅱ化合物。张万金(中国医药工业杂志2006，37(7)：433-435)就是利用此方法将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺(I)先转变为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶(VII)(此过程需要使用剧毒试剂三氯氧磷)，再将其在碱性条件下回流12小时，然后调pH 为4-5，最后得到式Ⅱ化合物，总收率63.7％。

1988年专利US4731447报道的合成方法是：将3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺、浓硫酸及水的混合物回流2小时，然后，将反应液冷至35℃，加冰，再用50％的氢氧化钠水溶液调pH为11，再加冰、乙酸乙酯、己烷，所得混合物用硫酸调pH为4，搅拌1小时后过滤，得到粗品，在75℃左右用乙酸乙酯回流将其溶解，然后活性炭脱色、过滤，滤液浓缩后冷至 15℃析晶，过滤，再用乙酸乙酯与己烷组成的溶液洗涤，于50℃下干燥得到式Ⅱ化合物，收率60％。发明人也多次尝试了该专利公开的合成及办法，但得到的式Ⅱ化合物收率较低，纯度也不很高，分析可能是由于此法是利用水做溶剂，在加料阶段具有氧化性的浓硫酸会将底物氧化，产生副产物，从而一方面导致产物收率低，另外一方面也导致后处理得到的产物纯度不很高，同时，浓硫酸遇水会剧烈放热，造成安全隐患。此外，该合成方法中的操作也较繁琐。

苏熠东(氯雷他定及地洛他定的合成，华东理工大学，2002：26-38)在其论文中使用40％的硫酸水溶液与式I化合物加热回流120小时以上，经多次实验，都很难得到式II化合物。可见，利用此浓度的硫酸水溶液水解式I化合物很难得到式II化合物。后其利用三氯氧磷先将式I化合物转化为3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-氰基吡啶，再碱性水解、酸化才得到式II化合物，两步收率 78.4％。

2003年专利WO2003040140报道的方法为：2-氰基-3-甲基吡啶与2-甲基-2-氨基丙醇反应生成2-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)-3-甲基吡啶。然后，在惰性溶剂、低温及强碱二异丙基胺锂的条件下进行烷基化反应，得到3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2- 基)吡啶，其在31％的盐酸中加热回流8小时后，经后处理得到式II化合物。其中最后一步反应水解的收率只有50％左右，重复性较差。