[发明专利]3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型

说明书

本申请是申请日为2007年09月24日、申请号为200780043582.X、名称为“3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型”的发明申请的分案。

本申请要求2006年9月25日提交的美国临时申请号60/847,326的优先权，其在此通过全文引用并入本发明。

1.发明领域

本发明涉及化合物3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，包含该晶型的药物组合物和剂型，制备该晶型的方法和将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。

2.发明背景

如2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096B2所述(其在此通过全文引用并入本发明)，1,2,4-噁二唑化合物可用于治疗、预防或控制疾病，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。一种这样的化合物为3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸。

制药领域已知，化合物的固体形式如盐、晶型(比如多晶型)影响例如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、可分馏性(fractability)、和可压缩性以及以该化合物为基础的药物产品的安全性和功效(参见，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000：53)。单个药物产品中固体形式对相应药物产品的安全性和功效的潜在影响是如此重要以致于美国食品与药品管理局要求对在美国销售的每种药物产品中使用的每种化合物的固体形式，例如晶型进行识别和控制。因此，1,2,4-噁二唑苯甲酸的新晶型可推进用于治疗、预防或控制疾病的制剂的开发，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。本发明提供了这样的新晶型，例如3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型。

本申请第二节中任何参考文献的引用并不能被理解为承认所述参考文献为本申请的现有技术。

3.发明内容

本发明提供了3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的新晶型，该化合物具有以下化学结构(I)：

尤其是，如2006年1月31日授权的美国专利号6,992,096B2所述(其在此通过全文引用并入本发明)，3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型可用于治疗、预防或控制疾病，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。此外，本发明提供了基本上纯的3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的晶型，即其纯度大于约90％。

本发明的某些实施方案提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸晶型以及药学可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物剂型和组合物。本发明进一步提供了将其用于治疗、预防或控制疾病的方法，所述疾病通过调节翻译提前终止或无义-介导的mRNA降解而改善。在某些实施方案中，本发明提供了制备、分离和/或表征本发明的晶型的方法。本发明的晶型作为活性药物成分用于制备用于动物或人的制剂。因此，本发明包括将这些晶型作为最终的药物产品的应用。本发明的晶型和最终的药物产品可用于，例如治疗、预防或控制本发明所述的疾病。

4.发明详述

4.1附图简述

图1提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的差示扫描量热图(DSC)和热重分析(TGA)温度曲线。

图3提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的动态气相吸附(DVS)等温线。

图4提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的A晶型的样品的固态¹³C NMR光谱。

图5提供了包含3-[5-(2-氟苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的B晶型的样品的XRPD图谱。