[发明专利]Lys修饰的姜黄素衍生物、其合成及应用

说明书

本申请是2011年12月14日申请的申请号为：201110415171.7，发明名称为“Lys及Lys(Pro-Ala-Lys)修饰的姜黄素衍生物、其合成及在医学中的应用”的专利的分案申请。

技术领域

本发明涉及了下式的伪肽，本发明进一步涉及了它们的制备方法和用途。本发明的化合物除具有优秀的溶血栓活性、抗血栓活性、抗炎活性、OH自由基清除活性以及纳米结构。本发明属于生物医药领域。

背景技术

姜黄素是姜黄的有效成分之一，具有抗血栓、抗炎及清除自由基活性，是安全低毒的天然产物。炎症反应促进凝血因子的释放与血小板活化，同时下调天然抗凝物与抑制纤溶活性，血栓形成过程伴着急性炎症向漫性炎症转化的过程。适度的炎症有利于遭受各种损伤的机体维持自身内环境的稳定，有利于机体维护自身结构的完整和功能的恢复。然而，过强的炎症反应可能加剧机体的损伤，产生一序列的连锁反应，造成恶性循环。在溶栓治疗中给与抗炎药物，有助于提高溶栓率，减轻组织损伤。缺血再灌注损伤是造成溶栓后组织损伤的一个原因，自由基是造成再灌注损伤的一个重要因素。在溶栓治疗中给与自由基清除剂，对于缺血再灌注损伤具有保护作用。虽然姜黄素在体外抗血小板聚集模型、体外自由基清除模型、大鼠动静脉旁路插管抗血栓模型和小鼠耳肿胀抗炎模型上均表现出期待的活性，而且这些活性对脑缺血再灌注损伤、心肌缺血再灌注损伤、肺再灌注损伤均有保护作用，但是姜黄素没有溶血栓活性，即产生缺血再灌注的前提不存在。发明人认识到，只有往姜黄素中引入溶血栓寡肽才能实现它的所述保护作用。

P6A(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)为纤维蛋白β链降解产物之一，具有溶血栓活性。发明人在P6A的代谢研究中发现了代谢产物PAK。在大鼠动静脉旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母体P6A强。按照一般的认识，多肽在体内都会迅速降解。通过PAK的结构修饰延缓体内降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓药物研究的重要途径。

按照一般的认识，含多肽的两亲性分子，例如脂肪醇链修饰的多肽，在适当的条件下通过分子间非共价键相互作用可形成纳米结构。借助纳米结构可改善多肽在体内的输送、延缓多肽在体内的降解速率和提高多肽的体内活性。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的伪肽。

本发明的第二个内容是提供伪肽的制备方法，该方法由以下步骤构成：

(1)在无水K₂CO₃存在下在无水THF中香草醛与溴乙酸乙酯反应生成3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛；

(2)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下3，4-二甲氧基苯甲醛在无水乙酸乙酯中与乙酰丙酮缩合为6-(3，4-二-甲氧苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮；

(3)在B₂O₃、(nBuo)₃B和nBu-NH存在下，在无水乙酸乙酯中6-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-5，6-己烯-2，4-二酮与3-甲氧基-4-氧乙酰乙酯基苯甲醛缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(4)在NaOH存在下，在丙酮中将1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰乙酯基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮水解为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(5)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酸基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮与Lys(Boc)-OBzl缩合为1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；

(6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys(Boc)-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮脱去Boc生成1-(4-甲基-3-甲氧基苯基)-7-(4-氧乙酰-Lys-OBzl-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮；