[发明专利]具有胰脂肪酶抑制活性的单苄基异喹啉类生物碱衍生物的制备及应用

说明书

一、技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及到荷叶中一类单苄基异喹啉生物碱衍生物，该类化合物可作为胰脂肪酶抑制剂，可有望应用于降脂减肥药物的制备。

二、背景技术

肥胖是指体内脂肪堆积过多和(或)分布异常所致的体重增加，它是由遗传因素和环境因素及饮食习惯等共同作用所导致的一种慢性代谢性疾病。肥胖不仅体型不美，而且存在许多隐患，常与2型糖尿病、高血压、血脂异常、痛风、胆结石、动脉粥样硬化、冠心病等集结出现，已逐渐成为世界性健康问题之一。

胰脂肪酶是一种由胰腺分泌的脂肪分解酶，在消化甘油三酯中起着重要作用，它可以消化食物中50％～70％膳食脂肪类。脂肪酶抑制剂通过与胃和小肠中的脂肪酶的活性部分相结合，抑制胃/胰脂肪酶的活性，减少食物中脂类物质(主要是甘油三脂)的消化和吸收。而脂肪酶抑制剂发挥作用后，随同结合的脂肪酶被排出体外，不会对机体造成代谢负担和长期影响，从而达到减少脂肪吸收、控制和治疗肥胖的目的。

目前唯一被广泛接受的非中枢作用减肥药是由罗氏公司研制的奥利司他，它对胃肠道脂肪酶具有很强的抑制作用，通过共价键结合脂肪酶活性位点上的丝氨酸残基发挥抑制即可阻断膳食中脂肪的吸收。长期服用该药物的同时，再结合低热量膳食，可抑制约30％膳食脂肪的吸收，主要不良反应为胃肠道不适，包括腹胀排气、内急、脂肪泻、排便次数增加等。

人们在对化学减肥药的安全性普遍担忧的同时，中药及天然药逐渐引起人们的兴趣。中草药在减肥降脂方面资源丰富、效果明显、副作用小、具有得天独厚的优势，目前植物中提取抑制脂肪酶活性成分的报道较多。荷叶是睡莲科莲属植物莲的叶片，荷叶具有减肥降脂作用，《本草纲目》中就有“荷叶服之，令人瘦劣”的记载。现代临床已广泛将荷叶应用于肥胖症及高血脂症的治疗，并取得较好疗效，其主要活性成分为生物碱，且荷叶中单苄基异喹啉型生物碱较阿朴菲型、氧化阿朴菲型等生物碱活性好，由于荷叶中此类生物碱含量微少，因此通过全合成的方法得到荷叶中单苄基异喹啉生物碱衍生物，研究开发具有胰脂肪酶抑制活性的胰脂肪酶抑制剂，不仅可应用于降脂减肥药物的制备，而且具有良好的市场前景。

三、发明内容

本发明旨在提供一系列单苄基异喹啉类生物碱衍生物及其制备方法，所要解决的技术问题是遴选活性较高的化合物作为胰脂肪酶抑制剂。本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明的荷叶中单苄基异喹啉类生物碱衍生物结构通式(I)表示：

式中R表示H、-Bn或C1～12的烷烃，脂肪酰基或者芳香酰基；R₁、R₂、R₃表示H、-OH、-OR₀；所述的R₀为芳香烃或C1～12的烷烃。

根据本发明中所有单苄基异喹啉生物碱衍生物，其中药学上可接受的盐包括通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸等。

根据本发明，该系列化合物制备方法如下：

反应基本过程：本发明荷叶中一种单苄基异喹啉生物碱衍生物的制备方法包括醚化反应、Henry反应、共轭的硝基与碳碳双键还原反应、酰化反应、Bischler-Napieralski环合反应、碳氮双键还原反应、脱甲基与脱苄基反应、氮烷基化反应以及后处理各单元过程：

关键中间体2的合成：将苯环上羟基衍生成烷氧基时，用卤代烷烃(优选溴代烷烃)做反应试剂，碳酸钾做碱，2-丁酮做溶剂。卤代烷烃过量，回流24小时，薄层检测仍有少量原料没有反应完全，继续回流也反应不完全，故一般选择回流过夜，或者回流24小时。减压蒸去溶剂，甲基叔丁基醚萃，5％氢氧化钠和水洗，有机层干燥，浓缩即得中间体2。

关键中间体3的合成：苯甲醛类化合物在无水乙酸钠，甲胺盐酸盐的作用下与硝基甲烷缩合，室温反应，冬天需升温至25℃左右。后处理时将反应液倾入冷水中有黄色粉末或者晶体析出，抽滤即得中间体3。