[发明专利]青藤碱4-羟基亚麻酸酯在防治神经退行性疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及青藤碱4-羟基亚麻酸酯在防治神经退行性疾病中的应用，尤其涉及一种青藤碱4-羟基亚麻酸酯在防治阿尔茨海默病和帕金森病方面的应用，属于防治神经退行性疾病领域。

背景技术

神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）是大脑和脊髓的神经元丧失的疾病状态，神经炎症（neuroinflammation）是其显著的病变特点，同时也是诱发阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等神经元退行病变的重要因素（R Medzhitov. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell, 2010, 140: 771-776）。AD是以进行性认知和记忆功能下降为特征的大脑退行性变性疾病，病变特征主要包括神经炎症斑及神经原纤维缠结。AD患者大脑皮质的神经炎性斑块病灶的周围存在大量的具有活性的小胶质细胞，由此引起的神经炎症反应是AD的重要发病机制（张蓉，等. 中草药，2014，45 (5): 730-737）。帕金森病（PD）导致脑部黑质内多巴胺能神经元的损伤。患病早期给予多巴胺治疗就可以解决这个问题，但会使得患者产生耐药性，早期疗效很快丧失。在PD病理解剖中发现，退行性病变主要区域——黑质中存在大量活化的小胶质细胞。研究表明，神经炎症是诸多神经退行性疾病的共同特征和“公共通路”，而抑制小胶质细胞活化已经成为防治神经退行性疾病的重要策略（杨静玉，等. 以抑制小胶质细胞活化为靶标的抗神经退行性疾病的天然产物及衍生物的筛选与机制研究，世界科学技术—中医药现代化，2011，13(1): 18-24）。

青藤碱（sinomenine, Sino）是从防己科植物青藤Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. et Wils.或毛青藤Sinomenium acutum (Thunb.) Rehd. et wils. var. cinereum Rehd. et wils.提取的结构类似于吗啡的生物碱活性成分，具有镇痛、免疫抑制、抗肿瘤以及神经元保护作用等生物活性。为获得高效低毒的青藤碱衍生物，通过结构修饰改造，得到100多个青藤碱衍生物，部分衍生物表现出明显优于青藤碱的抗炎免疫生物活性。但鲜见青藤碱衍生物在抗衰老及防治阿尔茨海默病领域的应用(汤建，等. 青藤碱衍生物的研究进展，天然产物研究与开发，2011，23: 209-213.)。

α-亚麻酸 (LNA，(9Z, 12Z, 15Z)-9, 12, 15-十八碳三烯酸) 为ω-3多不饱和脂肪酸 (ω-3PUFA)是构成细胞膜和生物酶的基础物质。α-亚麻酸能够激活PPARs，在预防心脑血管疾病、抗炎、抗衰老等方面具有广泛的生物活性和临床应用，（Inger Lauritzen, et al., Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors,  The EMBO Journal, 2000, 19 (8): 1784–1793）。

本发明涉及的化合物是将青藤碱与拼合起来，一方面可以通过改变青藤碱的脂水平衡进而影响青藤碱的吸收、运转和代谢；另一方面，发挥青藤碱和α-亚麻酸分别基于NF-κB和PPARs信号通路的抗神经炎症活性（图5）。

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发明内容

本发明的目的在于提供一种青藤碱4-羟基亚麻酸酯（SLN）在防治神经退行性疾病中的应用，旨在增强青藤碱生物利用度、发挥青藤碱和α-亚麻酸基于不同作用机制协同防治阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的药效。

其中所述的青藤碱4-羟基亚麻酸酯的结构如下所示：

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通过对SLN的药理活性研究，发现SLN具有良好的抗神经炎活性、保护端粒酶作用及抗氧化应激活性。在小胶质细胞BV-2中，SLN显著地抑制NO的释放，并且对细胞的生长具有一定的保护作用；对HEK 293T细胞的端粒酶具有中等强度的激活作用，显示出延长细胞寿命、保护神经细胞、抗衰老的潜力；果蝇实验中SLN能显著增强动物体内过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低脂质过氧化物的降解产物丙二醛（MDA）的含量，抑制体内氧化应激（ROS）效应。因此青藤碱4-羟基亚麻酸酯用于制备防治神经退行性疾病具有良好的治疗潜力。