[发明专利]一种使用苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种沙坦联苯的制备方法，具体涉及一种使用聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法，属于有机催化技术领域。

技术背景

沙坦类药物作为一种血管紧张素II(AT II)受体拮抗剂，是通过抑制由AT II所引起的血管收缩和血压升高作用而达到降压目的，由于沙坦类药物具有降压平稳、疗效显著、耐受性好、安全性能高等优点，因而沙坦类药物的市场占有率不断提高，已成为近年来广泛应用的一线抗高血压临床用药，如缬沙坦、洛沙坦、替迷沙坦、伊普沙坦等。但这些药品的售价高达每吨数万美元，很大程度地阻碍了患者对疾病的治疗，因此，迫切需要寻找一种价格低廉的沙坦类药物的合成工艺。

4’-甲基-2-氰基联苯，商品名为沙坦联苯，是大多数沙坦类药物的关键中间体，由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因，成为制约沙坦类药物价格的重要因素。目前开发的沙坦联苯的合成方法主要有Meyer邻茴香酸法、Kumada格氏法和Suzuki偶联法等，其中Meyer邻茴香酸法是以廉价的水杨酸为原料，但其合成路线长、总收率低且生产周期太长，难以工业化应用；迄今工业上主要是通过Kumada格氏法生产沙坦联苯(US 5998652；US 5288895；EP 571770)，该方法反应步骤少、工艺简单，但反应条件较为苛刻、催化体系复杂且副产物多，给产品的提纯带来困难；值得注意的是，利用Suzuki偶联反应生产沙坦联苯是较为理想的合成策略，原因在于，一方面，该反应具有条件温和、官能团兼容性好、选择性好、收率高的优点；另一方面，Suzuki偶联反应所用的原料芳基硼酸经济易得、对热和湿稳定，使得生产成本有所降低，适于工业化应用，成为医药工业研究的热点。

但不足的是，现有技术中的Suzuki偶联反应一般是在有机共溶剂中进行，纯水溶剂中的反应需要加入相转移催化剂，并且通常使用贵金属钯催化剂，不仅无法实现硼酸与价格较低芳香氯化物的偶合，还存在着毒性大、成本高、产品分离困难等问题。因此，寻找一条绿色环保、经济高效、适于工业化生产的沙坦联苯合成路线以克服上述现有技术中的不足，对本领域技术人员来说是一个亟待解决的技术难题，具有重要的实用价值和广阔的应用前景。

发明内容

本发明解决的是现有技术中沙坦联苯的合成方法存在的毒性大、成本高、收率偏低的问题，进而提供一种绿色环保、经济高效、适于工业化生产的沙坦联苯的合成方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案为：

一种聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体在制备沙坦联苯中的应用，所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体具有如式(I)所示的结构：

其中，R为苯基、取代苯基或C₁～C₆的烃基，X^-为Cl^-或Br^-，n对应于不同分子量的聚乙二醇单甲醚。

所述取代苯基为4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基的任意一种。

所述C₁～C₆的烃基为甲基、丙基、丁基、己基中的任意一种。

所述聚乙二醇单甲醚为mPEG400、mPEG600、mPEG800中的任意一种；其中所述mPEG400代表分子量为380～420的聚乙二醇的单甲醚、mPEG600代表分子量为570～630的聚乙二醇的单甲醚、mPEG800代表分子量为760～840的聚乙二醇的单甲醚。

使用所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体制备沙坦联苯的方法包括如下步骤：

(1)在惰性气体保护下，向去离子水中加入氯化镍和所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体，所述氯化镍与所述聚乙二醇功能化的苯并咪唑离子液体的摩尔比为1∶(4～8)，在20～30℃条件下搅拌得混合溶液；

(2)向所述混合溶液中依次加入邻卤苯腈、4-甲基苯硼酸和无机碱，在90～100℃条件下搅拌进行反应，反应完成后，将反应液进行纯化处理，即得到所述沙坦联苯；其中所述邻卤苯腈、4-甲基苯硼酸与无机碱的摩尔比为1∶(1.2～1.5)∶(2～5)，所述邻卤苯腈与所述氯化镍的摩尔比为1∶(0.005～0.01)。

步骤(1)中，所述去离子水与所述邻卤苯腈的摩尔比为(440～670)∶1。

步骤(1)的搅拌时间为0.5～1h。

步骤(2)中，所述邻卤苯腈为邻氯苯腈、邻溴苯腈或邻碘苯腈中的任意一种。