[发明专利]一种改善多西紫杉醇亲水性的方法有效
申请号: | 201410568219.1 | 申请日: | 2014-10-22 |
公开(公告)号: | CN104288778A | 公开(公告)日: | 2015-01-21 |
发明(设计)人: | 杨芳;肖丹;黎钢;张松梅;范红显;韩华欣 | 申请(专利权)人: | 河北工业大学 |
主分类号: | A61K47/48 | 分类号: | A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00 |
代理公司: | 天津翰林知识产权代理事务所(普通合伙) 12210 | 代理人: | 赵凤英 |
地址: | 300401 天津市*** | 国省代码: | 天津;12 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 改善 紫杉醇 亲水性 方法 | ||
技术领域
本发明涉及提供一种通过环氧丙烷开环,将两亲性低聚糖表面活性剂和抗癌药物多西紫杉醇连接在一起,对多西紫杉醇进行亲水改性的方法,提高其水溶性和生物相容性,属于生物医药领域。
背景技术
多西紫杉醇是紫杉类抗癌药物中的一种,是以紫杉树中的化学物质为基础合成而来的,另一种紫杉类药物紫杉醇是直接从红豆杉属植物的树皮中提取得到的。在体内活性方面,二者均对卵巢癌、乳腺癌等肿瘤有良好疗效,而多西紫杉醇在药性方面对微管结合部位的亲和力是紫杉醇的2倍;在抗瘤活性体外试验中,已证实多西紫杉醇活性是紫杉醇的1.3~1.5倍。目前,研究开发抗癌药物已成为药物研究的重点,因此多西紫杉醇具有极大的应用前景。
由于多西紫杉醇水溶性差,几乎无法溶解于人体血液,大大限制了其在临床医疗上的广泛使用。目前唯一得到临床使用的多西紫杉醇制剂是以聚氧乙烯蓖麻油为助溶剂,但制剂中的聚氧乙烯蓖麻油会产生比较严重的毒副作用以及过敏反应。因此,提高多西紫杉醇的水溶性已成为近年来研究的热点。目前,国内外已有关于改善多西紫杉醇水溶性的文献报道,大多是采用物理方法直接包覆,药物的载药量都不是很高,而且药物释放时间较短,不利于多西紫杉醇在体内的沉积,降低了多西紫杉醇的药效,例如,季冬英(PLA-mPEG的合成和多西紫杉醇共聚物胶束的制备,中国药科大学学报,2008,39(3):223~227)等人用开环反应合成不同比例的聚乳酸-聚乙二醇单甲醚共聚物直接对多西紫杉醇进行包覆,载药量为27.3%。YU.Yiyi(Self-assembled methoxy poly(ethylene glycol)cholesterol micelles for hydrophobic drug delivery.Journal of pharmaceutial since,2013,102(3):1054~1062)等人用含甲氧基的聚(乙二醇)胆固醇改善多西紫杉醇的溶解性,载药量为4.76%,24小时药物释放量达到86%。Ho-Chul Shin(A3-in-1Polymeric Micelle Nanocontainer for Poorly Water-Soluble Drugs.Molecular Pharmaceutics,2011,8:1257~1265)等人设计了一种以聚乙二醇-聚乳酸胶束为载体的多西紫杉醇输送系统,多西紫杉醇的载药量达到23%,24小时药物释放量达到96%。
本发明提出一种通过环氧丙烷开环,将两亲性低聚糖表面活性剂和多西紫杉醇连接在一起,对多西紫杉醇进行亲水改性的方法。其中低聚糖集营养、保健、食疗于一体,广泛应用于食品、保健品、饮料、医药、饲料添加剂等领域,而环氧丙烷是制备聚醚的主要原料,聚醚毒性很低,常用作药物赋形剂和乳化剂,在口腔、鼻喷雾剂、眼、耳滴剂和洗发剂中都经常使用。因此,以低聚糖表面活性剂为原料改性多西紫杉醇,具备无毒和良好生物相容性的特点,而且本发明还提高了多西紫杉醇的载药量,并延缓其释放周期。此技术尚未见报道。
发明内容
本发明针对多西紫杉醇水溶性差,且现有助溶剂毒副作用大的问题,提供一种通过环氧丙烷开环,将两亲性低聚糖表面活性剂和多西紫杉醇连接在一起,提高多西紫杉醇亲水性的方法,该方法制备的多西紫杉醇共聚物具有高水溶性、低毒和良好生物相容性的特点。
一种改善多西紫杉醇亲水性的方法,包括以下步骤:
(1)将多西紫杉醇和低聚糖表面活性剂粉末置于装有正庚烷的聚四氟乙烯罐中成悬浮状,搅拌均匀,然后再加入无水四氯化锡,继续搅拌20~40min;
其中物料配比为:每100ml正庚烷中8~640mg多西紫杉醇、100~200mg低聚糖表面活性剂,以及0.5~3mg无水四氯化锡;
(2)向(1)中的混合液中加入环氧丙烷,搅拌均匀,移入高压釜中,持续搅拌下在20~40℃反应0~16h,反应完成后静置,倒出上层正庚烷,回收再用,将下层产物真空干燥后溶于甲醇,除去未反应的多西紫杉醇,最后经真空干燥后,得到多西紫杉醇共聚物;
其中,环氧丙烷的加入量为:每100ml正庚烷加120~350μL环氧丙烷。
所述的低聚糖表面活性剂粉末由以下方法制得,包括以下步骤:
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