[发明专利]负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统及其制备方法

权利要求书

1.负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统，其特征在于：给药系统为抗肿瘤药物吉西他滨、靶向功能性因子GFLG和PEG化肽类树状大分子的偶联物，其结构如下：

其中，A的结构为：

B为PEG化的3~5代肽类树状大分子，树状大分子的末端氨基与基团A连接。

2.根据权利要求1所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统，其特征在于：所述肽类树状大分子的末端总共连接有1个或者多个所述的A基团。

3.根据权利要求1所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统，其特征在于：所述的肽类树状大分子为赖氨酸或者谷氨酸的肽类树状大分子。

4.根据权利要求1所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统，其特征在于：所述PEG化肽类树状大分子靶向给药系统的颗粒粒径为80~130 nm。

5.根据权利要求1所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统的制备方法，其特征在于：先在吉西他滨与GFLG的偶联物上引入甲基乙烯基，得到偶联物MA-GFLG-GEM，备用；再将作为载体的肽类树状大分子炔基化，在树状大分子上引入三苯甲硫基，得到炔基三苯甲硫基树状大分子，脱去三苯甲基后，与偶联物MA-GFLG-GEM发生偶联反应，得到炔基化树状大分子与吉西他滨的偶联物，最后经PEG化得成品。

6.根据权利要求5所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统的制备方法，其特征在于：本发明的制备方法具体操作步骤如下：

 A  MA-GFLG-GEM偶联物的制备

以Boc-GFLG-OMe为原料，与甲基乙烯酰氯反应制得MA-GFLG-OH，后MA-GFLG-OH与N，N-二异丙基乙胺、四氢噻唑-2-硫酮反应，反应结束后，将反应产物、吉西他滨盐酸盐、吡啶溶解在无水二甲亚砜中，避光反应，反应所得产物为MA-GFLG-GEM偶联物；

B炔基化树状大分子的合成

以Boc与Cbz基团保护的树状大分子为原料，在氢气氛围下与Pb/C反应，反应结束后，将反应产物溶解在DMF当中，体系中加入N，N-二异丙基乙胺、己炔酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑，在氮气保护下反应，反应所得产物为炔基化树状大分子；

C 炔基三苯甲硫基树状大分子的合成

炔基化树状大分子溶解在无水二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶剂中，体系在氮气保护下反应，将反应产物溶解在无水DMF中，体系中加入N，N-二异丙基乙胺、3-三苯甲硫基丙酸、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑，在氮气保护下反应，反应所得产物为炔基三苯甲硫基树状大分子；

D 炔基化树状大分子-吉西他滨偶联物的合成

炔基三苯甲硫基树状大分子溶解在无水二氯甲烷与三氟乙酸的混合溶剂中，体系在氮气保护下反应；当溶液转为黄绿色后，体系加入三乙基硅烷，反应结束后，将反应产物溶解在无水DMF当中，溶液中加入偶联物MA-GFLG-GEM、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，在氮气保护下避光反应，反应所得产物为炔基化树状大分子-吉西他滨偶联物；

E  PEG化树状大分子

在氮气气氛下，将炔基化树状大分子-吉西他滨偶联物、CuSO₄·5H₂O、N₃-mPEG、抗坏血酸钠加入到DMF 和H₂O的混合溶剂当中，反应体系避光反应，反应结束后，产物经提纯、透析、冻干得到PEG化树状大分子-吉西他滨偶联物。

7.根据权利要求6所述的负载吉西他滨的PEG化肽类树状大分子靶向给药系统的制备方法，其特征在于：所述的B和C步骤，体系在氮气保护下反应结束后，溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用NaHCO₃、HCl、NaHCO₃、NaCl洗涤，有机相用无水MgSO₄干燥，并用减压蒸馏除去溶剂，残留物经重结晶，得到产物。