[发明专利]一类含1,4-苯并二噁烷骨架的2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成及生物活性评价

说明书

技术领域

本发明涉及一类含1，4-苯并二噁烷骨架的新型2-苯乙烯基-5-硝基咪唑衍生物的合成及其在抗癌活性方面的研究。

背景技术

咪唑衍生物，它广泛用于厌氧菌感染的治疗，可以治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)，阴道滴虫病、小袋虫病等。近年来研究发现咪唑类化合物具有多种生物活性，尤其作为抗癌药物显示了广阔的应用前景，但存在药代动力学性质差、不良反应明显等特点，对其结构进行有效的改造以获得高效、低毒的咪唑类抗癌药物已成为当前药物化学领域研究的热点之一。

1，4-苯并二噁烷中含有2个氧原子，易产生多种非共价键相互作用，如氢键与金属离子键等，据文献报道这两个氧原子对配体-受体的紧密结合起重要作用，这对提高药物的靶向性有着重要意义，具有较大的发展潜力。此外，作为重要的活性中间体，1，4-苯并二噁烷是一种广泛存在于自然界的药效基团，具有抗癌、抗真菌、抗精神病等多种生理活性。

根据以上分析结果，本发明将1，4-苯并二噁烷引入到咪唑类衍生物中，设计合成了一系列结构新颖的含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等。

发明内容

本发明的技术方案如下：

1.一类含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，其特征是它有如下通式：

R＝3a：o-Cl；3b：m-Cl；3c：p-Cl；3d：o-Br；3e：m-Br；3f：p-Br；3g：o-F；3h：m-F；3i：p-F；3j：o-CH₃；

3k：m-CH₃；3l：p-CH₃；3m：o-OCH₃；3n：m-OCH₃；3o：p-OCH₃；3p：2-F-6-Cl；3q：fused Ph；3r：H

一种含1，4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成，它由下列步骤组成：

步骤一儿茶酸(1mmol)用甲醇(30ml)溶解后，逐滴加入浓硫酸(0.5ml)，90℃下过夜。反应结束后，去除掉溶剂，有机层使用乙酸乙酯(20ml)溶解，然后用水(40ml)提取，使用无水硫酸钠干燥有机层，减压出去溶剂，析出固体。固体使用乙醇重结晶，获得化合物1，充入氮气，无水丙酮(10ml)溶解化合物1(1mmol)，然后加入无水碳酸钾(2mmol)，逐滴加入二溴甲烷(1mmol)与丙酮的混合溶液，回流反应24小时。减压蒸馏除去反应溶液后添加适量的水，用乙酸乙酯萃取(3×40ml)，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2。化合物2在75℃下皂化2个小时，溶剂比例(NaOH(aq)∶MeOH∶THF＝1∶1∶1)，过滤重结晶产生化合物3。

步骤二有两种方法，它们分别是：

方法1.将甲醇钠溶于适量甲醇，一定量的甲硝唑与不定取代基的苯甲醛用DMSO溶解后，在室温下迅速加入甲醇钠、甲醇的混合溶液，反应得到1a-1r，用二氯甲烷溶解1a-1r后，室温下加入三乙胺和对甲苯甲酰氯，搅拌反应5小时后，沉淀物用柱层析法提纯获取化合物2a-2r，所用洗脱液组成为乙酸乙酯/己烷(1∶6)。等摩尔数的化合物2a-2r、化合物3、碳酸钾用DMF溶解，室温下搅拌反应过夜，析出沉淀后，柱层析法获取纯净的化合物3a-3r，所用洗脱液的组成为乙酸乙酯/己烷(1∶9)。

方法2.将化合物3溶解于干燥的DMF中，加入适量的亚硫酰氯，室温下搅拌反应4个小时，得到活化的化合物4。二氯甲烷溶解甲硝唑、活化的化合物4后，滴加三乙胺，获得化合物5，这一步产率大概百分之八十五。而后，室温下，化合物5、不定取代基的苯甲醛、氢氧化钠溶解于DMSO中，加入适量的水，进行过滤，用冰水洗涤收集固体物质，无水乙醇干燥结晶获得目标物3a-3r。

具体实施方式

实施例一：(Z)-2-(2-(2-氯代笨乙烯基)-5-硝基咪唑)乙基2，3-二氢笨并[b][1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸(3a)的制备