[发明专利]CDK-4/6抑制剂的新合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医疗行业，具体为一种蛋白依赖性激酶4和6抑制剂的合成方法。

背景技术

palbociclib是一种实验性、口服的、靶向性制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。此前，FDA于2013年4月授予palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定，细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌（BC）中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+BC细胞的生长。palbociclib最主要中间体为6 - 乙酰基-2 - 氯-8 - 环戊基-5 - 甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7（8H） - 酮。Dirocco, Derek Paul等人在WO 2012068381 公开了一种palbociblib的制备方法，合成路线如下：

该工艺的不足之处在于反应条件较为苛刻，且收率低反应步数多，合成过程需要使用到四氢锂铝，氢化钠等易燃易爆物；该路线仅适合实验室规模生产，在商业化规模生产，即公斤级别生产中，纯度和收率都达不到要求，所以人们仍在不断探索新的合成路线。Erdman, David Thomas等人在WO2008032157 公开了另一种一种palbociblib的制备方法，合成路线如下： 

其中上述的第二和第五步两次使用到非常昂贵的均相催化剂，对反应装置的要求非常苛刻；其为无水无氧反应，成本高，这不适用于工业化生产；而且在终产品前两步使用重金属催化剂，作为医药中间体需要做相应的去除贵金属钯操作，这就大大增加了工艺的难度和复杂性。

发明内容

为了解决工艺复杂和成本高的弊端，本发明提供一种CDK-4/6抑制剂的新合成方法，本发明的技术方案为：

a) 将化合物1 2,4-二氯，5-乙酰基嘧啶和由有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、无机碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠组成的碱混合在溶剂中，该溶剂由乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷组成，控制温度-5度至80度，优先选择-5度到5度，滴加环戊胺后室温搅拌直至反应完全，加入水淬灭，分液有机相用弱酸洗涤到PH=7，浓缩的大部分溶剂，结晶抽滤得到化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶；

b) 取苹果酯融到无水的四氢呋喃中，冷却到零度到负七十度之间，优先选择-5度到0度，把LiHMDS，KHMDS，NaHMDS选择LiHMDS 滴加到反应体系，滴加完毕搅拌1个小时，把化合物2-氯-4-环戊胺基-5乙酰基嘧啶的四氢呋喃溶液滴加到反应体系中，控温零度以下反应1个小时，自然升温到室温反应过夜，TLC显示反应完全，加入饱和氯化铵淬灭，用甲基叔丁基醚萃取三遍，有机相合并用食盐水洗涤一次，干燥浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物4，6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；

c) 将化合物4 6-乙酰基-2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)- 酮、由有机碱三乙胺，二异丙基乙胺；无机碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠组成的碱和化合物5叔丁基4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯混合在DMF、甲苯、二甲亚砜里，加热70度-150度，直到反应完全，冷却至室温，加入水淬灭，有大量的浅黄色固体析出，抽滤，滤饼用有机溶剂洗涤一次，得到合格的化合物6  4-(6-(8 -环戊基-5 -甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

d) 将4-(6–(8 -环戊基-5 -甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧代-7,8-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入到酸液中，搅拌，温度为室温或者加热，反应完毕，抽滤就得到相应的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的盐。