[发明专利]肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法及组合物

说明书

技术领域

本申请是PCT申请号为PCT/US2010/046910，申请人为“阿斯图特医药公司”，发明名称为“肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的方法及组合物”的PCT申请进入中国国家阶段后申请号为201080045575.5的中国国家阶段申请的分案申请。

本发明要求于2009年8月28日提交的美国临时专利申请61/238,115、2009年8月28日提交的61/238,118、2009年8月28日提交的61/238,120、2009年8月28日提交的61/238,121、2009年8月28日提交的61/238,123、2009年8月28日提交的61/238,125、2009年8月28日提交的61/238,127、2009年8月28日提交的61/238,129、2009年8月28日提交的61/238,134、2009年9月18日提交的61/243,991、2009年9月18日提交的61/243,997、2009年9月18日提交的61/244,002、2009年9月18日提交的61/243,993和2009年8月28日提交的61/238,128的优先权，上述每个申请据此全文并入，包括所有表格、附图及权利要求。

背景技术

本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技术。

肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括维持酸碱平衡、调节电解质浓度、控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在Harrison’s Principles of Internal Medicine,第17版,McGraw Hill,New York,第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current Medical Diagnosis&Treatment 2008,第47版,McGraw Hill,New York,第785-815页,该文献全文以引用的方式并入)：“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失引起。

急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐)和不含氮废物的滞留、尿量减少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5％需入院治疗，4-15％需进行心肺旁路手术，多达30％需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进一步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自Merck Manual,第17版,第222章，其全文以引用的方式并入。

在缺血性ARF的情况下，病程可分成四个阶段。在持续几小时至几天的起始阶段期间，肾脏灌注降低正发展为损伤。肾小球超滤减少，滤液流量因肾小管内的碎片而减少，并且滤液通过受损的上皮发生回漏。此阶段期间，肾损伤可通过肾脏再灌注而得到介导。起始阶段之后是扩展阶段，该阶段的特征是持续的缺血性损伤和炎症，并且可能涉及内皮损伤和血管充血。在持续1至2周的维持阶段期间，肾细胞出现损伤，并且肾小球过滤和尿排出量达到最小。随后可以是恢复阶段，其中肾上皮细胞得以被修复，GFR逐渐复原。尽管如此，但患有ARF的受试者的存活率可能还是低至约60％。

因放射性造影剂(也称为造影介质)及其它肾脏毒素(如环孢霉素)、抗生素(包括氨基糖苷类)和抗癌药(如顺铂)引起的急性肾损伤在几天至大概一周的时间段内显现出来。造影诱发的肾病(CIN，其是由放射性造影剂引起的AKI)被认为是由肾内血管收缩(导致缺血性损伤)且因产生对肾小管上皮细胞具有直接毒性的活性氧物种而引起的。CIN传统上表现为血尿素氮和血清肌酐的急性(24-48h内发作)但可逆(峰值3-5天，1周内消除)的升高。