[发明专利]透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂及其制备方法

权利要求书

1.透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂，由丁二酸酐修饰的槲皮素与己二酸二酰肼修饰的透明质酸反应得到的透明质酸-槲皮素结合物在蒸馏水中超声分散而成。

2.根据权利要求1所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂，其特征是，所述的透明质酸-槲皮素结合物为己二酸二酰肼修饰的透明质酸溶于磷酸盐缓冲液中，加入用DMSO溶解的丁二酸酐修饰的槲皮素，在N₂保护下室温搅拌反应后透析、冻干制得。

3.透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，包括步骤如下：

(1)丁二酸酐修饰的槲皮素的制备：将槲皮素和丁二酸酐溶于四氢呋喃中，加入催化剂，N₂保护下室温搅拌反应1～3天，除杂纯化处理得到反应中间体槲皮素半琥珀酸；将所得中间体溶于乙腈中，加入N-羟基丁二酰亚胺磷酸二苯酯SDPP和催化剂，N₂保护下室温搅拌反应2～10h，将反应液后处理得丁二酸酐修饰的槲皮素，即QT-NHS酯粗品；

(2)己二酸二酰肼修饰的透明质酸的制备：将透明质酸HA溶于H₂O中，加入己二酸二酰肼ADH，用盐酸调节pH至4.75，再加入催化剂，并保持pH在4.75时间0.1～1h后用氢氧化钠溶液调节pH至7.0，反应液用蒸馏水透析，冻干得HA-ADH；

(3)己二酸二酰肼修饰的透明质酸溶于磷酸盐缓冲液中形成1mg/ml的溶液，加入用DMSO溶解的丁二酸酐修饰的槲皮素，在N₂保护下室温搅拌反应1～3天后透析、冻干制得透明质酸-槲皮素结合物HA-QT；

(4)将HA-QT固体，置于蒸馏水中，室温下，搅拌后超声分散，使其在水中分散均匀，形成胶束制剂。

4.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，(1)中槲皮素与丁二酸酐的摩尔比例为1:1～5，槲皮素与四氢呋喃的用量为1～5:1，mg/mL，槲皮素与催化剂的摩尔比例为1:1～20，所述的催化剂选自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一种或两种以上。

5.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤(1)中所述的中间体与SDPP的摩尔比例为1:1～5，中间体与乙腈的用量为1～5:1，mg/mL，中间体与催化剂的摩尔比例为1:1～10，所述的催化剂也选自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一种或两种以上。

6.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤(2)中HA与ADH的摩尔比例为1:0.5～5，HA与H₂O的用量为5～20:1，mg/mL，HA与催化剂的质量比例为3～10:1，所述的催化剂选自吡啶、三乙胺、EDCI中的任一种或两种以上。

7.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤(3)中用的pH＝6.5的磷酸盐缓冲液，己二酸二酰肼修饰的透明质酸与丁二酸酐修饰的槲皮素用量的质量比例为2～10:1，DMSO与体系中水的体积比为2:1。

8.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤(4)中HA-QT与蒸馏水的比例为2～10:1，mg/mL。

9.根据权利要求3所述的透明质酸-槲皮素结合物自组装胶束制剂的制备方法，其特征是，步骤(4)中所述的超声分散为搅拌10min后超声1min。