[发明专利]一种四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

现有技术公开了多种四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法，基本方案为用羟基保护的(2R,3S)-苯基异丝氨酸甲酯为起始原料，在有机碱的存在下，低温条件下发生环化反应得到四元环侧链，但反应收率均不高，且后处理繁琐，需要柱层析得到纯化后产品，不适于工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种易于操作、收率高的四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法，式I所示的四元环紫杉烷侧链化合物由式II所示的化合物发生环化反应制得；

进一步的，在碱和催化剂存在下，式II所示的化合物在反应溶剂中发生环化反应，制得式I所示的四元环紫杉烷侧链化合物。

其中，上述四元环紫杉烷侧链化合物的制备方法，具体包括如下步骤：所述式II所示化合物在反应溶剂中溶解后，在氮气保护下控制反应温度，之后加入碱和催化剂进行环化反应，制得式I所示的四元环紫杉烷侧链化合物。

其中，所述式II所示的化合物与碱的摩尔比为1:1～10；优选摩尔比为1:4。

其中，所述式II所示的化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.9，优选摩尔比为1:0.2。

其中，所述碱为叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、环己基溴化镁、环己基氯化镁、二异丙基氨基锂、六甲基二胺基硅基锂中的一种或两种以上；

优选的，所述碱为六甲基二胺基硅基锂。

其中，所述催化剂为氯化锂、溴化锂、碘化锂中的一种或两种以上；

优选的，所述催化剂为氯化锂。

其中，所述反应溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、异丙醚中的一种或两种以上；

优选的，所述反应溶剂为四氢呋喃。

其中，所述环化反应的反应温度为-30℃～25℃，优选反应温度为0℃～10℃，进一步优选反应温度为0℃。

其中，所述环化反应的反应时间为1～8小时。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本制备方法通过有催化剂存在的环化反应可以制备得到纯度大于98％的紫杉烷侧链化合物，其收率最高可大于90％。本制备方法操作简便，反应条件温和，所需设备简单，易于操作，且无需使用柱层析纯化，较现有的制备方法更适于工业化生产。

总之，本制备方法克服了现有技术在工业生产中反应收率不高、后处理繁琐以及需要柱层析得到纯化后产品的缺陷，具有所需设备简单，易于操作，且收率较高，易于工业化生产的优点。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的四元环紫杉烷侧链的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

将式II所示化合物(2mmol)、氯化锂(0.2mmol)分别加入四氢呋喃(20mL)中溶解，放入冰水浴中，冷却至-30℃后，加入六甲基二胺基硅基锂(2mmol)，反应1小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，获得粗产品。粗产品以石油醚/乙酸乙酯结晶得精制产品，收率34％，所得产物，即如式I所示的四元环紫杉烷侧链化合物，的核磁共振氢谱如图1所示。

本实施例的反应温度的控制是在氮气保护下完成的；另外，催化剂——氯化锂也可以跟碱——六甲基二胺基硅基锂同时加入。

1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.44(m,6H)；0.76(t,J＝7.9,9H)；4.79(d,J＝4.7,1H)；5.08(dd,J＝4.7,J＝2.7,1H)；6.17(br,s,1H)；7.28-7.38(m,5H)

实施例2

将式II所示化合物(2mmol)、氯化锂(1.8mmol)分别加入四氢呋喃(20mL)中溶解，25℃下，加入六甲基二胺基硅基锂(20mmol)，反应8小时后，TLC显示原料反应完全，将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩，获得粗产品。粗产品以石油醚/乙酸乙酯结晶得精制产品，收率45％，所得产物，即如式I所示的四元环紫杉烷侧链化合物，的核磁共振氢谱如图1所示。

本实施例的反应温度的控制是在氮气保护下完成的；另外，催化剂——氯化锂也可以跟碱——六甲基二胺基硅基锂同时加入。