[发明专利]一种透明质酸复合交联水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料的制备领域，涉及一种透明质酸复合交联水凝胶及其制备方法。

技术背景

透明质酸(Hyaluronic acid，简称HA)又称玻尿酸，是一种大分子黏性多糖，由D-葡萄糖醛酸和β-N-乙酰氨基葡萄糖为结构单元，通过β-1,3糖苷键和β-1,4糖苷键交替连接而成，平均相对分子量为10⁵～10⁷Da。透明质酸是皮肤、关节润滑液、软骨组织和玻璃体的重要成分。由于透明质酸具有独特的流变学性质、润滑性、保湿功能和生物相容性，可应用于眼科手术、骨科手术、治疗骨关节炎疾病和预防手术后粘连等。但是，天然透明质酸存在半衰期较短、稳定性差、亲水性过强和易发生降解等缺点，限制了HA的广泛应用。为了改善HA的物理化学性质，以获得具有更理想性能的透明质酸生物医学材料，人们通常对其进行化学改性，或与其他原料以共价键交联从而形成复合材料。

预防手术后粘连主要利用透明质酸的空间阻隔作用，HA的分子量越大，分子所占空间范围越大，其物理阻隔作用和润滑作用就越强。因此，透明质酸结构中含有的羟基、羧基、N-乙酰氨基等基团常作为其化学修饰位点，并通过酯化、酰胺化、开环、接枝等方法获得高分子量的透明质酸衍生物。1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)是目前常用的一种低毒性交联剂，可与透明质酸进行羟基交联。聚乙二醇是环氧乙烷水解产物的聚合物，溶于水、乙醇和许多其他溶剂，同时具有良好的吸湿性、润滑性和粘结性，并具有无毒、无刺激性等优点。已有文献表明，以聚乙二醇作为交联剂制备的透明质酸衍生物可作为生物降解性小的凝胶材料，并可应用于临床医学。另一方面，透明质酸作为一种带负电荷的聚阴离子电解质，易与带正电荷的聚阳离子电解质通过静电偶合到一起，实现透明质酸的复合改性，如透明质酸与海藻酸钠形成的复合水凝胶。海藻酸钠是由α-L-古罗糖醛酸和β-D-甘露糖醛酸通过1,4糖苷键连接而成的酸性粘多糖，具有良好的生物相容性，形成凝胶后具有较好的机械性质，广泛应用于食品加工、医药等领域。明胶作为一种由氨基酸组成的多肽分子混合物，含有多种氨基酸，抗原性低并具有良好的生物相容性和可降解性。

本发明结合透明质酸活性基团可作为化学修饰位点的特点及其聚阴离子电解质的特性，利用BDDE、聚乙二醇、海藻酸钠和明胶同时与透明质酸进行复合交联改性，提高HA分子量的同时增加HA复合水凝胶的动力粘度，获得的透明质酸水凝胶具有更好的物理阻隔作用和润滑作用，适用于组织填充材料、关节腔内润滑剂和手术后预防组织粘连材料。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种生物相容性、稳定性好、动力粘度大的透明质酸复合交联水凝胶及其制备方法，本发明以透明质酸、聚乙二醇、海藻酸钠、明胶为原料，以低毒性的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)作为交联剂，制备复合交联的透明质酸水凝胶。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种透明质酸复合交联水凝胶，由透明质酸、明胶、聚乙二醇、海藻酸钠在交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚的交联作用下获得的复合交联的透明质酸衍生物，所述各物质的浓度如下：

⑴透明质酸 2～6g/100mL；

⑵1,4-丁二醇二缩水甘油醚 40～200μL/100mL；

⑶PEG6000 0.02～0.6g/100mL；

⑷海藻酸钠 0.002～0.2g/100mL；

⑸明胶 0.002～0.2g/100mL。

而且，所述透明质酸的分子量为8.0×10⁵～2.0×10⁶Da。

而且，所述透明质酸5g/100mL、1,4-丁二醇二缩水甘油醚80μL/100mL、PEG6000 0.2g/100mL、海藻酸钠0.1g/100mL、明胶0.2g/100mL。

一种透明质酸复合交联水凝胶的制备方法，步骤如下：

⑴称取透明质酸、PEG6000和海藻酸钠粉末；

⑵将明胶溶于水中，得到明胶溶液；

⑶量取NaOH溶液，并向NaOH溶液中加入明胶溶液和1,4-丁二醇二缩水甘油醚，得到溶液1；

⑷将步骤⑴的三种组分加入到溶液1中，在25～37℃条件下搅拌4～6h，获得凝胶；

⑸调节凝胶pH至中性，121℃灭菌10～20min即可获得透明质酸复合交联水凝胶。