[发明专利]S1P受体调节剂的用途

说明书

本申请为2008年5月1日提交的、发明名称为“S1P受体调节剂的用途”的PCT申请PCT/EP2008/055405的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2009年11月4日，申请号为200880014840.6。

技术领域

本发明涉及S1P受体调节剂在治疗或预防脑源性神经营养因子(BDNF)表达依赖性疾病或病症中的用途。

背景技术

作为神经营养因子之一，脑源性神经营养因子(在下文中，一般称作BDNF)是一种蛋白质，其由活体中的靶细胞或神经元以及神经胶质细胞和神经鞘细胞提供，其具有维持神经元存活及分化的活性。

发明内容

现已经惊奇地发现S1P受体调节剂可诱导BDNF生成。

已知BDNF可作为治疗神经退行性疾病(例如ALS)或糖尿病性周围神经病变的治疗剂。还已描述BDNF可用作治疗糖尿病的治疗剂。

因此，通过诱导BDNF生成(或刺激BDNF表达)，S1P受体调节剂可用于治疗受BDNF影响的病症，即可通过增加BDNF表达进行治疗、延缓或预防的病症。

S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1,3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物。

鞘氨醇-1磷酸酯(下文简称为“S1P”)是一种天然血脂。目前共有八种已知的S1P受体，即S1P1至S1P8。S1P受体调节剂通常为鞘氨醇类似物，例如2-取代的2-氨基-丙烷-1,3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物，例如包含式Y基团的化合物

其中Z为H；C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；苯基；OH取代的苯基；被1至3个选自卤素、C_3-8环烷基、苯基和OH取代的苯基的取代基所取代的C_1-6烷基；或CH₂-R_4z，其中R_4z为OH、酰氧基或式(a)基团

其中Z₁为直接的键或O，优选为O；

R_5z与R_6z各自独立地为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C_1-4烷基；

R_1z为OH、酰氧基或式(a)基团；且R_2z与R_3z各自独立地为H、C_1-4烷基或酰基。

式Y基团是一种作为端基连接于可以是亲水性或亲脂性的且包含一个或多个脂肪族、脂环族、芳香族和/或杂环残基的基团上的官能团，以致其中Z和R_1z中至少一个为或包含式(a)基团的所得分子作为激动剂对多个鞘氨醇-1-磷酸酯受体之一发信号。

S1P受体调节剂是能够作为激动剂对一种或多种鞘氨醇-1-磷酸酯受体例如S1P1至S1P8发信号的化合物。结合至S1P受体上的激动剂可能会例如促使细胞内异三聚体G-蛋白解离为Gα-GTP与Gβγ-GTP，和/或增加被激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号通路/激酶的激活。

S1P受体调节剂对各个人类S1P受体的结合亲和力可按以下分析方法进行测定：