[发明专利]一种具有生物粘附性的氟尿嘧啶直肠用温度敏感性乳剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性和温度敏感性的直肠用乳剂和制备方法。本发明将氟尿嘧啶制备成微乳，并加入温度敏感材料及生物粘附材料制成了直肠用乳剂。该制剂在室温贮存状态下为固态，提高了制剂的稳定性，使用前10℃短时间冷藏即可转变为自由流动的乳液，使用后在直肠内迅速铺展、固化，其兼顾了固体制剂与液体制剂的特点，药物与直肠表面接触面积大，生物相容性好，且具有良好的强度和生物粘附力,能牢固地粘附在直肠粘膜上，延长作用时间，其中携带的药物微乳跨粘膜吸收效率高，药物不直接接触粘膜组织，减小了药物对直肠粘膜的刺激性，提高了药物的生物利用度和治疗效果并且降低了不良反应。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种氟尿嘧啶微乳及含有其的具有生物粘附性的直肠用温度敏感性乳剂及制备方法。

背景技术

结直肠癌是一个发病率日益上升的恶性肿瘤，由于其深入盆腔，手术困难，术后复发率、转移率高，目前治疗是以根治性切除为主，辅以放疗化疗的综合性治疗。氟尿嘧啶(又名5氟尿嘧啶，5-FU)是一种抗代谢类抗肿瘤药物，能抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶，阻碍DNA合成，是治疗结直肠癌的基本用药，现有给药方式为注射及口服。5-FU生物半衰期短，用药的安全范围较窄，其主要不良反应为骨髓抑制、口腔炎、消化性溃疡和其他肠胃道反应。口服产生的骨髓抑制作用较静注持久，静注和滴注的给药途径较好，但是注射部位易发生静脉炎，少数患者发生神经系统和心脏毒性，以及维生素B1缺乏症，长期动脉插管给药，会引起动脉血栓。^【1】

5-FU经直肠给药治疗结直肠癌，药物可直接接触癌症部位，病灶部位浓度高并且可以降低系统毒性。^{【2】-【4】}动物实验表明，5-FU栓剂比口服给药在治疗直肠癌上更有效，小鼠生存率显著升高，对于接种CT-26癌细胞诱导的直肠癌，直肠栓比口服给药抗肿瘤作用显著提高。^{【3】-【6】}Susan Galandiuk等比较了使用5-FU栓剂和静脉注射给药的小鼠的血药浓度和系统毒性，结果发现，使用栓剂的动物组没有发现毒性反应，而静脉组动物有63％显示腹泻、体重降低、骨髓抑制，白细胞降低，直肠壁中的药物浓度，栓剂组显著高于静脉组，血液、肝、肺中药物浓度与静脉组相似。^【7】直肠给予放射性同位素C¹⁴标记的5-FU栓剂和乳剂，结果显示，经直肠给药的5-FU在直肠壁和肠系膜淋巴结中药物浓度较静脉给药组高，药物存在于癌症组织的浓度比外周组织高，在肠系膜淋巴结的浓度比肠系膜静脉高，在肝、肺、骨髓中药物浓度显著低于静脉给药，因此全身毒性显著降低，并且，5-FU乳剂在肠壁、肠系膜淋巴结中的浓度高于栓剂。药物浓度达峰时间提前。^{【8】【9】}Hiroyuki等人比较了使用5-FU凝胶和栓剂的生物利用度，结果显示5-FU凝胶剂比PEG栓剂的绝对生物利用度提高了2.5倍，使用吸收促进剂(正奎酸)和(亚麻酸)后，凝胶剂的绝对生物利用度为95.6％和81.7％，两种栓剂为25.5、30.9％，和64.4、66.1％。^【10】