[发明专利]药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法

说明书

本发明提供了一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，它是将含有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐、无机碱性或有机碱性化合物、溶剂加入至反应釜中，搅拌，维持温度，反应0.5‑24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。本发明通过使用酸酐类化合物与芳香族伯胺类杂质反应，从根本上减少芳香族伯胺类杂质的含量，而且得到的衍生产物与产品性质差异很大，容易除去，不存在可逆的风险，可得到含有苯胺类杂质不超过2ppm的药物或中间体，此方法可有效的清除药物或中间体所含的芳香族伯胺类杂质，更适合大规模的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，适用于生产过程中使用到或生成过芳香族伯胺类化合物的医药或医药中间体清除其所含芳香族伯胺类杂质。更具体地说是一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法。

背景技术

芳香族伯胺类化合物作为原料或医药中间体广泛的用于医药生产中（见表I）。然而，大部分的芳香族伯胺类化合物具有较强的基因毒性，近年来，随着研究的深入，人们对基因毒性物质越来越谨慎，表现在药品开发与生产方面，就是对具有遗传毒性物质的控制越来越严格。目前，针对长期用药（大于12月），一般建议基因毒性物质的可接受摄入量为每天1.5微克，根据药物的剂量不同，基因毒性物质的控制有所差异，如剂量每天1克，其控制为不超过1.5ppm，剂量每天0.1克，其控制为不超过15ppm，例如：替米沙坦，最大剂量为80mg/天，基因毒性杂质控制为不超过20 ppm；伊马替尼，最大剂量为800mg/天，基因毒性杂质控制为不超过2 ppm。因此，对于生产过程中使用到或生成过芳香族伯胺类化合物的医药或医药中间体，寻找一种高效率的清除芳香族伯胺类化合物杂质的精制方法就显得非常的重要。

目前，清除芳香族伯胺类化合物的常规方法有3种，其一：反复精制，其二：醛基树脂吸附，活性炭吸附等，其三，路线设计上规避芳香族伯胺类化合物。这几种方法都有各自的缺点。第一，反复精制必然会造成产品收率大幅度的降低，提高了成本，扩大了能耗，既浪费了资源又加重了患者的负担，该方法很不可取；第二，醛基树脂吸附，该方法具有很大的局限性，醛基树脂价格昂贵，成本太高，而且容易氧化，再生后性能下降比较明显，最重要的是很难清除到2ppm以下；第三，路线设计上规避芳香族伯胺类化合物，该方法有很多的局限性，一方面规避芳香族伯胺类化合物大多情况下会延长反应步骤，增加操作难度，降低了产品收率，提高了成本，另一方面很多芳香族伯胺类化合物根本是无法规避，比如酰胺类化合物的水解、降解等。因此，目前的方法并不能很好的达到有效的清除芳香族伯胺类化合物的要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种针对芳香族伯胺类化合物杂质的清除精制方法，本发明首创性的将衍生化的方法应用于芳香族伯胺类化合物杂质的清除，适用于生产过程中使用到或生成过芳香族伯胺类化合物的医药或医药中间体，清除其所含芳香族伯胺类杂质。使用该精制方法可以得到含有芳香族伯胺类杂质含量不超过2ppm的医药或医药中间体。

为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：

一种药物或药物中间体中芳香族伯胺类杂质的清除方法，其特征在于将含有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体、酸酐类化合物、缚酸剂、溶剂加入至反应釜中，搅拌，20-100℃维持温度，反应0.5-24小时，停止反应，经后处理析晶，滤出固体得纯品。本发明所述酸酐类化合物与有芳香族伯胺类杂质的药物或中间体摩尔比为30-150:1，优选的摩尔比为50-100:1。

本发明所述的后处理指的是：加入碱性水溶液，搅拌，分液，有机层用水洗涤，加入酸性水溶液提取，水层调节至碱性，析晶，滤出固体，干燥。其中的碱性水溶液指的是氢氧化钠水溶液；酸性水溶液指的是稀盐酸。