[发明专利]一种细胞核靶向生物光子诊疗剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种细胞核靶向生物光子诊疗剂的制备，属于纳米生物医学领域。具体说，这种纳米诊疗剂是一种尺寸在40nm左右的核/壳结构。其内核钆掺杂上转换荧光颗粒可以实现针对恶性肿瘤的磁共振/上转换发光双模式影像诊断；两层实心氧化硅分别装载光敏剂二羟基硅酞箐SPCD和具有放疗增敏功效的光敏剂原卟啉PpIX，从而实现光动力治疗/放疗协同高效治疗，将有望达到最佳的生物光子治疗的效果。 

背景技术

目前，临床上普遍采用化疗治疗癌症，其效果很不明显，主要原因在于大多数肿瘤具有多药耐药性，从而严重降低化疗的效果。此外，化疗无法实现精确定位治疗，容易造成巨大的全身毒副作用。因此，发展更为高效的精确定位治疗手段显得尤为重要。随着纳米科学技术的发展，基于光动力学治疗和放疗的生物光子治疗技术应运而生，其主要是利用光和高能X射线精确定位杀死肿瘤细胞，从而达到高效抑制肿瘤生长的目的。然而目前临床上所用的生物光子治疗手段通常以单一的光动力学治疗或者单一的放疗为主，尚未将这两种治疗模式结合起来使用。此外，考虑到要想真正杀死癌细胞，必须先得破坏细胞核内的DNA，所以，发展基于细胞核靶向的生物光子治疗技术，将有望大幅度提高治疗效果，同时尽可能减小毒副作用。 

高效的治疗离不开精确的诊断。只有先利用精确的诊断技术定位肿瘤，才可以及早实施高效治疗。癌症的早期诊断大多采用影像技术(如：发光、PET、CT扫描、磁共振(MRI)成像等)寻找可疑的病灶区，然而目前临床采用的多是单一成像模式，这无疑存在很多缺陷，导致诊断效果较差，诊断出的癌症患者多数属于中晚期，错过了有效治疗的时期。CT和MRI成像具有很高的空间分辨率，但灵敏度较低；而PET和发光成像与之相反，具有很高的灵敏度高，但空间分辨率较低。因此，亟待开发一种多模式成像探针，整合不同成像模式之间的优势，实现针对癌症早期的高效诊断，以便患者及早高效治疗。近年来发展的上转换荧光纳米颗粒，由于具有生物毒性低、穿透深度大、自发荧光少、信噪比高等优点，被广泛认为是具有良好应用前景的新型上转换荧光探针。此外，掺杂钆离子又可以同时引入T₁-MRI加权成像，因此，钆掺杂上转换荧光纳米颗粒可以作为一种新型的磁共振/上转换发光双模式成像探针，同时具有较高的空间分辨率和灵敏度，有助于精准定位肿瘤的位置。 

发明内容

基于当前严峻的癌症形势以及未来纳米生物医学发展的趋势，本发明的目的是发展一种基于细胞核靶向的生物光子诊疗技术，克服目前癌症诊治领域中出现的成像模式单一、治疗效果差、靶向输运效率低等缺点，以实现针对恶性肿瘤细胞核的磁共振/上转换发光双模式精确诊断以及光动力学治疗/放疗协同治疗技术，有望达到最佳的生物光子诊疗效果。 

在此，一方面，本发明提供一种细胞核靶向生物光子诊疗剂，包括：钆掺杂上转换荧光纳米颗粒、包裹于所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒外表面的第一光敏剂掺杂的第一实心氧化硅层、包裹于所述第一实心氧化硅层外表面的第二光敏剂掺杂的第二实心氧化硅层、以及共价嫁接于所述第二实心氧化硅层外表面的细胞核靶向配体，其中， 

所述第一光敏剂和所述第二光敏剂中的至少一种是能够吸收所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒在近红外光照射下发出的可见光而产生单线态氧的光敏剂；和/或 

所述第一光敏剂和所述第二光敏剂中的至少一种是能够催化X射线辐射分解水而产生活性氧自由基的光敏剂。 

本发明的细胞核靶向生物光子诊疗剂中，内核是钆掺杂上转换荧光纳米颗粒，既可以用于磁共振成像，又可以用于NIR-vis、NIR-NIR上转换发光成像，从而具有较高的成像灵敏度和空间分辨率，有助于提高癌症的确诊率。 

本发明的细胞核靶向生物光子诊疗剂中，通过两层实心氧化硅分别装载第一光敏剂和第二光敏剂，第一光敏剂和第二光敏剂中的至少一种是能够吸收所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒在近红外光照射下发出的可见光而产生单线态氧的光敏剂，因此可以提高光动力学治疗的效果。另外，第一光敏剂和第二光敏剂中的至少一种是能够催化X射线辐射分解水而产生活性氧自由基的光敏剂，因此可以增强放疗。 

本发明的细胞核靶向生物光子诊疗剂中，嫁接于最外层的表面的细胞核靶向配体赋予其核靶向输运功能，可以使该生物光子诊疗剂直接在细胞核内产生大量的活性氧自由基，从而大幅度提高光动力学治疗/放疗协同治疗的效果，，有效抑制耐放射肿瘤(例如人纤维肉瘤HT-1080)的生长。