[发明专利]一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及载药乳剂工艺制备领域，特别涉及一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方 法。

背景技术

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液适用于麻醉诱导和静脉全身麻醉的维持，也可用于加强监护 病人接受机械通气时的镇静，及无痛人工流产手术等。这种丙泊酚的乳状注射液明显降低了 病人的注射时的疼痛等不良反应。

丙泊酚中/长链脂肪乳注射液是由丙泊酚、注射用大豆油、注射用中链甘油三酸酯、注射 用卵磷脂、注射用甘油、注射用油酸、注射用水以固定比例组成的乳状注射液，主药丙泊酚 被承载在乳剂的小油滴之中。

制备工艺是乳剂大输液生产工艺。称量→配制→滤过→灌装→灭菌→灯检→包装。

目前市场上丙泊酚中/长链脂肪乳注射的生产制备工艺多采用的是丙泊酚脂肪乳注射液 的制备工艺，后者不含有注射用中链甘油三酸酯，该方法制备温度较高，控氧比较宽松，只 有在灌装阶段控制溶氧，该方法导致主药丙泊酚含量较低，杂质2，6-二异丙基-1，4-苯醌和 3,3',5,5'-四异丙基联苯酚较高，甲氧基苯胺值较高。

市场上产品检验指标不理想的原因有以下几点：

乳剂的制备温度较高，一般在60摄氏度以上，温度过低很难成乳，但是较高的制备温度 对丙泊酚有分解作用，该方法导致主药丙泊酚含量较低，杂质2，6-二异丙基-1，4-苯醌和3， 3',5,5'-四异丙基联苯酚较高，甲氧基苯胺值较高。

对氧气的控制比较宽泛，只有在灌装之前对溶解氧进行控制。这导致丙泊酚乳剂在制备 过程中就被破坏分解，该方法导致主药丙泊酚含量较低，杂质2，6-二异丙基-1，4-苯醌和3， 3',5,5'-四异丙基联苯酚较高，甲氧基苯胺值较高。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，保护了 主药丙泊酚的含量，降低了杂质2，6-二异丙基-1，4-苯醌和3,3',5,5'-四异丙基联苯酚含量， 降低了甲氧基苯胺值含量。

本发明的技术方案是：

一种丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的制备方法，包括如下的制备步骤：

步骤1：油相制备：取三孔烧瓶，抽真空，充氮气，置换3次；表面持续通氮气，投入 处方量的大豆油及中链甘油三酸酯MCT，加入处方量的丙泊酚，置水浴，升温至55℃投入 处方量的卵磷脂，加入油酸，剪切均匀10min；油相制备完毕，充入氮气密闭放置；

步骤2：水相制备：取三孔烧瓶，持续通氮气，加入80％处方量的注射用水，55℃，加 入处方量的甘油搅拌均匀，加入97％依地酸钙钠8ppm，控制溶氧在5％以下，加入1mol/L 的氢氧化钠溶液8～12滴；

步骤3：在氮气保护下，将油相倒入甘油水相中，并用20％处方量的注射用水，充氮气 除去溶氧，冲洗油相瓶，清洗液一并转入水相；高速搅拌15min，制得初乳；初乳液面以上 持续充氮气保护；

步骤4：均质，制得成乳；成乳温度不高于50℃，持续通入氮气；

步骤5：pH值调节，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH到9.5～10.0；乳剂冷却后，充 氮气控氧到5％以下:；灭菌121℃、15min充氮灭菌；

步骤6：包装，抽真空，封口；储存25℃以下保存，不得冷冻。

优选的，步骤4所述均质的条件为低压1次160/80，高压4次700/80，低压1次160/80。

优选的，步骤6所述包装采用高阻隔外包加抗氧剂形式。

本发明所述的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液处方如下：

2％浓度的处方

生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的pH值、是否充氮等 都是比较关键的工艺参数，几种工艺参数共同影响终产品脂肪乳的稳定性。其中，脂肪乳的 稳定性受氧气影响较大，且丙泊酚易氧化，因而需要采用充氮的工艺。此外本发明还应考虑 了常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。考虑到本品为脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液 常规的活性炭吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进行热原控制以实现对终产品的控制。

本发明的有益效果是：