[发明专利]氧化苦参碱聚乳酸微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及靶向治疗药物领域，尤其涉及一种氧化苦参碱聚乳酸微球的制备方法。 

背景技术

氧化苦参碱(Oxymatrine)是苦参等豆科槐属植物中生物碱的主要成分。大量的药理和临床研究发现，氧化苦参碱具有抗病毒、抗肝纤维化、强心、降压、镇静、镇痛等多种药理作用，对肺癌、胃癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用，近年的研究揭示，氧化苦参碱对于哮喘、肺损伤、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病的发展均具有良好的治疗效果，具有减轻肺部炎症、抑制成纤维细胞增殖、降低自由基产生等多种功效，显示了该种药物在治疗多种肺部疾病方面的应用前景。 

但根据现有资料发现，氧化苦参碱有如下药动学不足： 

1.半衰期短：氧化苦参碱注射给药后，大鼠的消除半衰期约5min，健康人的消除半衰期仅为130.4min，导致氧化苦参碱有效浓度维持时间短，难以长时间作用肺部。 

2.不具有靶向性：给药后，氧化苦参碱在体内随血液全身分布，原型药物及其代谢物主要分布在肾脏，极少量进入肺脏，有效作用于肺脏的剂量过小。而哮喘、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病等均为慢性疾病，长期使用，可能增加药物对其它器官毒性反应发生率，降低患者依从性。 

微球(Microsphere)是指药物分子分散或被吸附在高分子聚合物载体中而形成的微粒分散系统,其微粒直径在1～300μm，可用于动脉栓塞、口服和注射给药。药物制成微球后，主要特点是： 

1.靶向性：微球在体内的分布情况主要取决于微球的粒径大小,微球粒径在2.5～10μm的毫微粒会浓集于单核巨噬系统；大于7μm的微球将会被肺部的毛细血管截留浓集于肺；粒径40μm以上的浓集于动脉栓塞。 

2.缓释性：微球中的药物释放需依赖载体材料的降解，释放有一个润湿、溶解、扩散的过程，使药物释放缓慢，达到药物长久发挥功效的目的。 

国外已有多种微球制剂上市，如曲普瑞林微球注射剂(triptorelin,Decapeptyl)、戈舍瑞林微球注射剂(goserelin,Zoladex)，亮丙瑞林微球注射剂(leuprorelin,Enantone)等。也有多种肺靶向抗结核或抗肿瘤药物微球研制成功，如利福平明胶微球、卡铂明胶微球、依托泊苷白蛋白微球等，显示了微球制剂在肺部肿瘤、肺结核以及肺部感染治疗中良好的应用前景。但是，由于氧化苦参碱水溶性高，难以溶于有机溶剂，导致微球中氧化苦参碱中含量极低。 

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种氧化苦参碱聚乳酸微球及其制备方法，通过特定辅料的选择，最佳配比、浓度的筛选，制备得到的氧化苦参碱聚乳酸微球粒径、含药量较为理想，靶向浓集于肺部，且具有良好的生物相容性和生物可降解性，氧化苦参碱释放缓慢，能长久发挥治疗肺部疾病的功效。 

本发明的技术方案是：一种氧化苦参碱聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤： 

1)取明胶在水中溶解得明胶溶液； 

2)将氧化苦参碱、聚乳酸用二氯甲烷溶解； 

3)在搅拌条件下将步骤2)所得溶液缓慢加入明胶溶液中，继续搅拌得微球溶液； 

4)离心，所得沉淀用水清洗得固体沉淀； 

5)将步骤4)所得固体沉淀冷冻干燥即得氧化苦参碱微球； 

所述氧化苦参碱、聚乳酸和明胶的质量比为1：0.8-1.2：0.8-1.2，所述明胶溶液的浓度为0.5g/100ml。 

步骤2)氧化苦参碱的浓度为4g/100ml。 

作为优选技术方案，步骤2)为超声溶解。 

作为优选技术方案，步骤3)中氧化苦参碱溶解液和明胶溶解液的体积比为1：8。 

作为优选技术方案，步骤3)的具体操作为：在1650-1750rpm/min搅拌下，将步骤2)所得溶液缓慢加入明胶溶液中，搅拌10min，于900rpm/min下搅拌2-3小时，得微球溶液。 

作为进一步优选，氧化苦参碱、聚乳酸和明胶的质量比为1：1：1。