[发明专利]一种氧代哌嗪酰胺类化合物的新用途

说明书

本发明涉及氧代哌嗪酰胺类化合物在制备抑制PLK1活性的应用；所述氧代哌嗪酰胺类化合物选自式I化合物，其异构体、水合物或盐。本发明的氧代哌嗪酰胺类化合物在抑制PLK1活性方面，效果确切、毒副作用少、安全性好。与现有的抑制PLK1活性的化合物相比，本发明的氧代哌嗪酰胺类化合物由于是已知并被使用的化合物，原料易得，合成工艺成熟，杂质研究充分，质量控制成熟，因此，具有更加方便、易得等优点。

技术领域

本发明涉及一种氧代哌嗪酰胺类化合物的新用途，具体涉及该化合物抑制PLK1活性的新用途。

背景技术

式I所示的氧代哌嗪酰胺类化合物是一类已知的抗菌药物。其对多种革兰氏阴性菌均具有良好的抗菌作用，对许多厌氧菌也有抗菌作用。

一些抗菌药物长期作为抗肿瘤药物使用。例如丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、放线菌素D、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、柔红霉素等。CN1911236A还报道，四环素类抗菌药物(如强力霉素)除了抗菌以外，也具有抗肿瘤、抗炎症以及影响细胞存活等作用。

但是，除此之外的其他抗菌药物则未见报道有抗肿瘤的作用。

临床上，将抗菌药用于治疗癌症引起的感染是一种常用的做法。这是因为肿瘤的浸润导致人体免疫力的低下，以及抗癌药物的使用导致中性粒细胞减少，从而使得机体更容易受到细菌的感染，导致恶性肿瘤患者通常伴随着严重的细菌感染(梁新文,等,恶性肿瘤医院感染的临床分析,中国医院感染学杂志,2002,12(4),259-261)。具体的例子如：头孢哌酮与舒巴坦治疗肺癌并发阻塞性肺炎(药物流行病学杂志，2008年第17卷第4期，215-217)。

但是，在医药领域，抗菌药物与抗肿瘤药物又有着本质的区别。抗菌和抗癌分属不同的适应症。从作用对象来看，细菌具有细胞壁，属于外来致病生物；而肿瘤没有细胞壁，是机体自身产生的异常增生或病变，这决定了两种药物在作用机制方面也存在本质的区别。

式I所示的氧代哌嗪酰胺类化合物在临床上也用于抗感染治疗，包括恶性肿瘤患者的抗感染治疗，但它仍然发挥的是抗菌作用。而且它与以上的各种抗菌药物或抗肿瘤药物有所区别，其作用机制在于与细菌细胞膜上的PBPs蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成，促使细菌细胞凋亡。

Polo样激酶(Polo like kinase,PLK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，而PLK1是Polo样激酶的一种亚型。其结构中具有N端和C端，通过使底物磷酸化而发挥其活性。现有研究表明，PLK1参与了细胞生长不同阶段的精密调控，是维持细胞周期正常运行的关键物质。例如：PLK1在细胞G2/M期转换过程中,可调节Cdc25、cyclin B、Wee1、Myt1等多种下游底物；PLK1在细胞中心体的成熟和分离过程中发挥着重要作用，影响ninein like protein(Nlp)和Kizuna等中心体相关蛋白的活性；PLK1作用于Mad3、Bub1、PICH等纺锤体结构监测点相关蛋白，保证细胞有丝分裂的正常进行。

通过抑制PLK1的活性，可以控制细胞的异常增殖，在治疗癌症、神经变性疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和免疫介导疾病等细胞增殖性疾病中均具有重要的意义。例如，Fan,Zheng et al.2005记载，通过显著抑制PLKl，能有效阻止肿瘤细胞的生长增殖。Lane and Nigg 1996记载，在蛋白水平抑制PLKl，可以达到细胞周期阻滞效应。LiuX,et al.Proc Natl Acad Sci 2003,100(10):5789–5794.记载，在体外，PLKl的消耗在癌细胞中强烈抑制细胞繁殖并降低癌细胞存活率，PLK1的敲除使得癌细胞被阻断在G2-M期，导致癌细胞凋亡。