[发明专利]一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体而言，涉及一种稳定晶型的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑的S-构型异构体，其化学名称为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。研究结果表明，埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较，能更有效的抑制H⁺/K⁺-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸的分泌，口服后生物利用度更高，半衰期更长，常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎等。

阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的药学上可接受的盐，包括其钠、镁、锂、钾、钙和铵盐，并认为其钠盐和镁盐为性能最为优越的埃索美拉唑盐。该专利中披露了一种用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁盐的方法，但是由于氯化镁均溶于水和所用的醇类溶剂，给后续的分离纯化带来较大的困难，而且该专利也未披露埃索美拉唑镁的纯化和精制方法。

US6369085公开了埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法。实施例1涉及了埃索美拉唑镁三水合物的制备方法；实施例5涉及了由埃索美拉唑镁湿品制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法，实施例6涉及了制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，由于制备两种晶型方法差别小，所以得到的产物具有混合晶型的风险。

US10/267959公开了一种通过埃索美拉唑钾制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法，其中使用了有毒的氯化溶剂，且收率不高。

US2010/0016370A1(与EP2147918A1；CN102159567A；WO2010/010056同族)，公开了一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法。由无定型埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑镁二水合物B晶型制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型。

WO9854171专利，中国专利CN1161351C详述了在不对称氧化反应完毕后直接加入钾盐醇溶液的方法制备特定晶型的S-奥美拉唑钾盐，通过硫酸镁作为镁源制备S-奥美拉唑镁盐的二水合物，再通过二水合物在水中转化为特定晶型的埃索美拉唑三水合物的方法，同时还描述了通过加入一定量特定晶型的埃索美拉唑镁盐作为晶种直接由钾盐在水中通过加入硫酸镁直接制备上述特定晶型的镁盐的方法。另外，使用这些方法制得的往往是埃索美拉唑镁三水合物，或是其他不稳定形式的埃索美拉唑镁，而不是稳定性更好的埃索美拉唑镁的二水合物。

由于在众多埃索美拉唑镁三水合物的专利中均有制备的重现性问题，可能存在混晶或转晶的问题，本发明的目的是提供一种可持续稳定高收率的获得晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物的方法，该方法所制备的埃索美拉唑镁二水合物晶型间不会发生相互转变，且适于工业化大生产。

发明内容

本发明提供一种新的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：埃索美拉唑与镁试剂反应，通过用第二有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物B晶型，或者通过用第三有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物C晶型，反应式如下：

具体的，本发明提供的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

(1)将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂，形成溶液；

其中所述的第一有机溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，叔丁醇中的一种或两者混合物，优选甲醇。

(2)向溶液中加入镁试剂，室温条件下搅拌反应，补加一定量的纯化水，继续搅拌。

其中所述的镁试剂选自固体镁试剂如六水氯化镁、无水氯化镁、甲醇镁、乙醇镁、无水硫酸镁、七水硫酸镁中的一种或液体镁试剂如甲醇镁溶液、乙醇镁溶液中的一种。优选甲醇镁溶液。其中埃索美拉唑与所述的镁试剂摩尔比为1:0.4～1:0.55。优选1:0.42。

在补加纯化水的步骤中，埃索美拉唑与补加的纯化水的量的摩尔比值为1:0.7～1:1.4。优选1:1.2。

(3)反应完毕，减压浓缩后，加入第二有机溶剂，在特定条件下析晶；或减压浓缩后，加入第三有机溶剂，在特定条件下析晶；

其中所述的第二有机溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基酮中的一种。优选丙酮。

其中所述的第三有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙腈、石油醚。优选乙腈。

其中所述的特定条件指析晶方式为静置析晶或搅拌析晶；析晶的温度为-10～30℃；析晶时间为4～10h。优选搅拌析晶，析晶温度5℃，析晶时间8h。