[发明专利]硫酸依替米星的连续色谱分离纯化方法

权利要求书

1.一种硫酸依替米星的连续色谱分离纯化方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

步骤1，依替米星水解液上连续色谱柱，得到洗脱液；

步骤2，洗脱液经过浓缩，干燥得到依替米星纯品。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，步骤1所述上连续色谱柱，方法如下：

色谱柱数量是20～40根；

树脂选自：D103、HPD100、华震层析1号、华震层析2号、JK006、DK110、D110、DK-1、D101、YPR-Ⅱ，

树脂孔径为30～100目，

色谱柱分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区，各区的色谱柱分别采用串联或并联方式连接；洗杂区用去0～0.5mol/L的氨水洗涤；解吸区采用乙醇溶液洗脱，解吸溶剂为10wt％～50wt％乙醇溶液；再生清洗区，依次用乙醇，水交替活化再生。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，步骤2所述浓缩干燥，方法如下：浓缩采用真空浓缩，操作条件为真空度0.02～0.15Mpa，操作温度为35～90℃，浓缩至依替米星质量浓度为15％～70％，得到浓缩液；浓缩液用冷冻干燥或喷雾干燥的方法得固体。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，依替米星水解液上连续色谱柱前，可以将依替米星水解液稀释至依替米星质量浓度为1％～40％。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，连续色谱选自：圆盘传送式连续色谱分离系统或者模拟移动床式连续色谱分离系统。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，所述模拟移动床式连续色谱分离系统，所述系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区，其中

1)吸附区：3～8根柱；控制流速，依替米星水解液从2或8号柱进入，1号柱出。

2)洗杂区：3～6根柱；经吸附后，树脂柱转到洗杂区，控制流速，同样为逆向进柱。

3)解吸区：7～12根柱；各柱子之间为串、并连接。控制流速，采用不同浓度的氨水或乙醇解吸，且全部采用正进料。

4)再生清洗区：4～7根柱；控制流速，正、逆向单独进料；洗脱剂回收利用。

所述模拟移动床式连续色谱分离系统一般包括恒流泵、带夹套离子交换柱、控制阀、pH计、温度计。

所述模拟移动床式连续色谱分离系统，需要将各个区的进出口沿着料液流动方向分别进行周期性切换，收集洗脱液。所述的周期性切换是指，通过调节进料液、洗杂剂、洗脱剂、再生剂的流量，使得各区的第一根柱子处理完全后，同时切换进入下一区，成为下一区的最后一根柱子，执行下一区流程。所述的各区第一根柱子是指各区液体进口处的柱子。所述的各区第一根柱子处理完全是指吸附区第一根柱子吸附饱和，洗杂区第一根柱子杂质完全洗掉；解吸区第一根柱子依替米星完全被洗脱；再生区第一根柱子树脂完全被再生，能满足下一轮吸附。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，所述圆盘传送式连续色谱分离系统分为吸附区、洗杂区、解吸区、再生清洗区四个区。

1)吸附区：1～3个单元；控制流速，水解液从24或25号单元进入，27号单元出。

2)洗杂区：1～10个单元；经吸附后，树脂柱转到洗杂区，控制流速。

3)解吸区：12～22个单元；在该解吸区，用连续、梯度解吸方式，分别收集各出口解吸液。

4)再生清洗区：4～8个单元；均单独进料，且为顺、逆向进料，洗脱剂回收利用。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，根据依替米星水解液中各成分的特性，本发明所选择的树脂优选为华震层析1号、华震层析2号、YPR-Ⅱ树脂，树脂颗粒直径在30～100目，均匀度95％以上。

9.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中，根据依替米星水解液中各成分的特性，本发明所选择的树脂最优选为华震层析1号、YPR-Ⅱ树脂，树脂颗粒直径在50～100目，均匀度95％以上。

10.根据权利要求1的方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1，依替米星水解液上连续色谱柱，得到洗脱液；

步骤2，洗脱液经过浓缩，干燥得到依替米星纯品；

其中，述树脂为华震层析1号树脂，树脂粒径为100目95％以上，每个树脂柱填装量为0.08m³，树脂柱容量为0.1m³，实际填装比为80％。系统总尺寸为3m×3m×5m(长×宽×高)。

圆盘传送式连续色谱分离系统分离依替米星分以下几个区域:

1)吸附区：(25号单元)该区域共有1个单元(25号单元)，通过流速控制，原料首先进入25号单元，再通过串联进入27号单元进行洗杂。

2)洗杂区：(24、26～30号单元)经过吸附后，各树脂需要水洗，位于吸附区前后。树脂柱旋转到吸附水洗区后，夹带在树脂间的料液(主要是澄清液)被水顶出，流出液与吸附区25号单元的流出液混合一同进入27号单元。洗去夹杂在树脂空隙处的料液并尽量带走杂质，防止料液夹带进入解吸区，提高解吸液的纯度，并将其水洗液进入到吸附区，再次吸附水洗液中的有效组分。

3)解吸区(3～23号单元)在该解吸区，用连续、梯度解吸方式，收集洗脱依替米星出口解吸液，根据工艺方法设计分为如下几部分：

Ⅰ14～23号串联进15wt％乙醇溶液，解吸液进入27号单元；

Ⅱ5～13号串联，5号单元进纯化水，将进入该区域的乙醇溶液浓度调节至25wt％，12号出口解吸液收集主要为依替米星；

Ⅲ3～4号串联进50wt％乙醇溶液，解吸液进入5号单元

4)再生清洗区(1、2号单元)；该区两个单元均单独进料，且为逆向或顺向进料。其中2号为95％乙醇溶液；1号为纯化水；

各区参数如下：

吸附区：进料量30L/hr；树脂总量0.08m³

吸附后水洗60L/hr；

解吸区：纯化水1：120L/hr；乙醇溶液1(15wt％乙醇溶液)：120L/hr；乙醇溶液2(45wt％乙醇溶液)：270L/hr，纯化水2：270L/hr。

再生区：各单元再生分别为：95％乙醇洗120L/hr；水洗120L/hr。