[发明专利]胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物的合成及应用

说明书

本发明公开了胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物的合成及应用，所述嵌段共聚物的亲水链为聚乙二醇，疏水链为聚氨基酸，小分子胆酸修饰聚氨基酸末端，聚氨基酸的侧链为硫辛酰基，硫辛酸与疏水的聚氨基酸中的氨基反应形成酰胺键；可以通过对胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物自组装形成的纳米胶束进行交联，得到稳定的交联的还原敏感的聚合物纳米胶束，使得纳米胶束在细胞外和血液中不容易被破坏，从而保证纳米胶束包裹的药物稳定；一旦进入肿瘤细胞，纳米胶束则能快速解交联而解离，药物快速释放出来，产生高效治疗作用；克服了药物在体内提前释放、运载效率低、细胞内释放慢等不足。

技术领域

本发明涉及一种胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物，具体涉及一种聚氨基酸及在聚氨基酸末端修饰胆酸，侧链用硫辛酸修饰的两亲性嵌段聚合物。

背景技术

聚合物胶束是由两亲性聚合物通过分子间的相互作用(氢键、亲/疏水作用及范德华力等)在水溶液中自组装得到。是以疏水基团为内核、亲水基团为外壳的通过自组装形成的分子有序聚集体。聚合物胶束除了具有纳米药物载体的一些常见优点之外，还有相对其他纳米载体而言(如脂质体和聚合物纳米粒)更为优越的物理和生化性能：具有明显的核壳结构，其中疏水核部分可用来包裹疏水药物，亲水壳可以使得胶束在水溶液中具备优越的稳定性；可以有效减少人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞的吞噬，能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)并被细胞组织吸收；增强的水溶解度和生物利用度；延长药物的循环时间，减少副作用；纳米胶束药物载体可以达到靶向输送的目的并能控制药物释放，有利于药物对一些特殊部位的治疗。纳米胶束的诸多优点，使其在药物的控制释放上具有巨大应用前景。

将末端官能化的亲水链段作为大分子引发剂对单体进行开环聚合反应是制备两亲聚合物的主要方法之一。常见的亲水主链包括聚乙二醇(PEG)或聚磷酸酯(PEEP)等。常用的可生物降解的疏水链段有聚氨基酸(如聚β-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚γ-苄基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸等)。作为亲水主链，聚乙二醇(PEG)是pH中性、无毒、水溶性、无抗原性和免疫原性的聚合物，其具有优越的水溶性和良好的生物相容性及血液相容性，作为胶束的外壳，可以避免载药系统在网状内皮系统中的识别和蛋白质的吸附，从而延长了载药系统在血液中的循环时间，提高了药物的生物利用度。作为疏水链段，天然的及合成的聚氨基酸具有良好的生物相容性，其代谢产物对人体无害；就氨基酸材料而言，其为人体必需，能自行降解、代谢而被机体吸收和排泄，具有其他的材料无法超越的优点。已有聚氨基酸材料用作缝合线材料，人工皮肤等，在药物降解、抗肿瘤药物控释等领域已被广泛的应用。

胆酸是人体内主要的胆汁酸，其存在于人体内，已有报道表明胆酸的修饰可以明显增加聚合物的载药量及包封率，而且已经成功地运用于药物释放。

然而两亲聚合物通过自组装形成的胶束往往不够稳定，注入体内被血液大量稀释而发生解离，或与存在于血液中的细胞和生物分子相互作用造成药物过早释放，不能将药物输送至靶向位点。交联可以有效提高胶束稳定性。近年来，具有环境(pH、温度，氧化还原环境等)响应性的纳米载体成为研究热点(Sang Cheon Lee，et al.Biomaterials 2012，33：1489-1499；Chen et al，Journal of Controlled Release，2013，69：171-179)。二硫键交联的胶束具有优越的生物相容性，在生理环境下抑制药物释放，在体内非常稳定能长循环，进入细胞后，能对体内环境具有响应性而解除交联，将药物释放出来，从而产生了较高的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明目的是提供一种两亲嵌段聚合物的制备及应用的方法。

为达到上述目的，本发明具体技术方案是胆酸修饰的聚氨基酸嵌段共聚物的合成及应用，所述嵌段共聚物的主链由亲水段和疏水段组成，疏水段末端修饰胆酸小分子，疏水段侧链为硫辛酰基。