[发明专利]作为二肽基肽酶-IV抑制剂的氨基四氢吡喃衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，和其制备方法以及该类化合物单独或和其他药物联合 使用在治疗与二肽基肽酶活性相关的疾病中的应用。

背景技术

糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。其发病率在全球范围内逐 年增高，成为继心血管疾病和肿瘤之后第3位威胁人类健康的慢性综合性疾病，其中90％以上为2型糖尿。 目前临床上常用的治疗2型糖尿病药物主要有胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺酰脲 类及非磺酰脲类胰岛素增敏剂等，但随着时间的推移它们的疗效逐渐降低，不能有效控制糖尿病的发展， 且有不同程度的不良反应。许多针对2型糖尿病病因的新靶点不断被开发，其中二肽基肽酶-4(DPP-4)抑 制剂由于其作用靶点独特、有效性及安全性较好，成为新型糖尿病治疗药物的研究热点之一。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,它通过刺激和保护胰岛β细胞,促进胰岛素的合成和分 泌,降低餐后血糖。二肽基肽酶4(DPP-4)是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，可特异性 识别GLP-1的N末端第2位的丙氨酸残基，并从此处切除二肽使GLP-1失活。抑制DPP-4能增强GLP-1 的活性，降低2型糖尿病患者的高血糖症状。

目前，DPP-4抑制剂已引起世界各大制药公司的关注，已上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(sitagliptin)、 维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)等。

发明内容

本发明的目的在于提供一类3-胺基四氢吡喃类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立 体异构体作为新型DPP-4抑制剂。

本发明的另一个目的是提供本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构体 的药物组合物。

本发明的又一个目的是提供本发明化合物在制备与DPP-4酶活性相关的疾病的药物中的应用。

本发明进一步的目的在于提供一种用本发明的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立 体异构体，或者其组合物治疗与DPP-4酶活性相关的疾病的方法。

本发明一方面提供一种式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或立体异构 体：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体；其中

Ar为取代或未取代的芳基、杂芳基；

R₁为氢，取代或未取代的烷基；

R_2a，R_2b独立地选自：氢，取代或未取代的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基；或者R_2a和R_2b一起与 它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基，并且，杂环烷基可被任意取代；

A选自：

R_3a和R_3b各自独立地选自氢、取代或未取代的C_1-10烷基；

R₄为：

R₆为C_7-15烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基、芳基烷基，其中烷基、杂烷基、烯基、芳基烷基可 被任意取代，并且其中芳基和杂芳基非必须地任选被1-5个独立的选自-NR₉R₁₀、环烷基、苯基、酰基、杂 芳基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、羟基烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环 烷氧基、三氟甲基或羧基的取代基取代；

R₇为-NR₉R₁₀、C_7-15烷基、杂环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基、芳基烷基，其中烷基、杂环烷 基、杂烷基、烯基、芳基烷基可被任意取代，并且其中芳基和杂芳基非必须地任选被1-5个独立的选自 -NR₉R₁₀、环烷基、苯基、酰基、杂芳基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酯基、磺酰基、亚磺酰基、羟基 烷基、氨基烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基或羧基的取代基取代；