[发明专利]一个用于创面修复的环二肽

说明书

技术领域

本发明所属生物医药领域，特别是一种用于创面修复的环二肽。

背景技术

2,5-二酮哌嗪类化合物(DKP)，又称环二肽。该类化合物是由两个氨基酸通 过肽键缩合环合而形成的，是自然界中存在最小的环肽类化合物，并且广泛存在 于自然界，在人、脊椎动物、无脊椎动物、细菌和真菌中均有发现。2,5-二酮哌 嗪类化合物拥有两个氢键给体和两个氢键受体，因为氢键是受体与药物相互作用 的主要方式之一，因而DKP的六元环在药物化学中是一个重要的药效团，已经发 现的许多有活性的天然产物中含有DKP的六元环结构，具有多种生物活性如广谱 抗菌活性、抗肿瘤活性、调节免疫能力(刘友涛.几种2,5-二酮哌嗪类化合物的 合成及其生物活性研究.2011)。本发明的发明人以亮氨酸与酪氨酸为原料合成的 环酪-亮二肽不仅具有广谱的抗菌活性、抗肿瘤活性、调节免疫功能，还发现了 创面修复的功能。

创面是正常皮肤组织在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物 质、低温以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所导致的损害。常伴有 皮肤组织完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时，皮肤组织的正常功能 受损。常见的创面有烧烫伤、溃疡、擦伤等。大范围、深度的创面为外界的致病 菌提供了一个类似营养基的场所，这也是创面容易感染的原因。而环二肽是由两 个氨基酸残基通过肽键连接形成的肽在经过缩合成环状的最小的环肽，在体内可 被二肽酶水解而成两个游离氨基酸。在体内肠粘膜细胞上存在着吸收二肽的耗能 主动运转体系，因此二肽比氨基酸更易于被吸收。将具有一定生理活性的环二肽 应用到创面中，可以有目的的降低创面的感染，提高机体的自身免疫能力，在外 界与机体的双重作用下对创面进行修复。

未见以亮氨酸、酪氨酸合成的环酪-亮二肽在创面修复中的应用的报道出现。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种用于创面修复的环二肽。

本发明所述的环二肽为环酪-亮二肽。

本发明所述的环二肽的制备方法为：

1.亮氨酸的甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入适量 的亮氨酸，在室温下搅拌。TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到亮氨酸的甲 酯盐酸盐。

2.中和缩合：取进行Boc氨基保护的酪氨酸与亮氨酸的甲酯盐酸盐在含有THF (四氢呋喃)、吡啶、(Boc)₂O、DMAP(催化剂)的条件下进行中和缩合反应得 到N-叔丁氧羰基-酪氨酰亮氨酸甲酯固体；

3.脱保护：在EtoAc(乙酸乙酯)和HCl的饱和溶液的作用下对步骤2中得到 的N-叔丁氧羰基-酪氨酰亮氨酸甲酯进行氨基脱保护处理，得到酪氨酰亮氨酸甲 酯；

4.环化：将步骤3中得到的酪氨酰亮氨酸甲酯与甲醇混合，用NaHCO₃调节pH 后，加热回流18小时，过滤,柱层析纯化,得到环酪-亮二肽。

有益效果：本发明所述的环酪-亮二肽通过小鼠烧烫伤实验与小鼠溃疡实验， 结果显示本发明所述的环酪-亮二肽具有良好的创面修复作用，且具有治疗效果 明显，创面愈合速度快、疤痕浅等优点。

具体实施方式

以下是结合具体试验对本发明的说明，并不是对本发明保护范围的限制。

实施例1本发明中所述的环二肽(环酪-亮二肽)的制备方法

主要药品试剂：甘氨酸、经Boc氨基保护的丙氨酸

制备环酪-亮二肽(tyr-leu)的过程：

(1)亮氨酸甲酯盐酸盐的制备：向适量甲醇与二氯亚砜的混合液中加入亮氨酸 10g，在室温下搅拌20h。TLC跟踪反应完成，减压旋干溶剂，得到亮氨酸甲酯盐 酸盐15.11g。

(2)中和缩合反应：向100ml无水四氢呋喃中加入步骤(1)中得到的亮氨酸甲 酯盐酸盐、经Boc氨基保护的酪氨酸20g、吡啶20ml、DMAP(4-二甲氨基吡啶)， 待全部混合后，在氩气的保护下加入无水四氢呋喃的(Boc)₂O，室温下搅拌10小 时。TLC跟踪反应完成，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，旋干溶剂得到N- 叔丁氧羰基-酪氨酰亮氨酸甲酯固体23.91g。