[发明专利]3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法。

背景技术

1,2,4-三唑衍生物在当代许多领域有重要的应用，如在配位超分子化学中为分子组件提供氢键或π-π堆积等弱相互作用来起分子识别或自组装的关键作用；在医药领域作为抗真菌药物；在农药领域用于合成杀菌剂等；在材料科学中，做为新型的有机发光器件，分子基材料，构筑磁性材料，广泛应用于现实生活中。

3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑是一种非常重要的药物中间体，现有技术中报道了它的合成方法(Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal,1971,37(2),172-9)，具体的合成路线如下：

其中的试剂和条件为：步骤I，N₂H₄·H₂O，溶剂为甲醇，-10℃；步骤Ⅲ：Na₂CO₃溶液煮沸。上述方法的收率较低，仅为33％，而且反应条件不易控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法。该方法简单易操作，反应条件温和，所得产物收率高。

本发明所述的3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑的合成方法为：以氨基硫脲和巯基乙酸为原料，水为溶剂，加热条件下进行酰胺化反应，得到反应物A，调节其pH至碱性，回流反应至完全，得到反应物B，调节反应物B的pH至酸性，有沉淀析出，分离出沉淀，即得到3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑。

上述合成方法中，只要将反应物A的pH调至碱性再进行回流然后再将反应体系酸化即有目标产物生成，优选地，是调节反应物A的pH≥7.5；更优选地，是调节反应物A的pH为8～10。具体可以用现有技术中常用的碱来调节反应物A的pH值，如用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠等碱性物质进行调节，优选采用氢氧化钠来调节反应物A的pH值。在调节反应物A的pH值时，通常是将碱性物质用水配成溶液后再进行调节。

上述合成方法中，酰胺化反应通常是在加热条件下进行回流反应，回流反应的温度通常为80～140℃，优选为100～140℃；酰胺化反应是否完全可通过薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全通常需要1～5h。

上述合成方法中，只要调节反应物B的pH至酸性即有沉淀析出，当调节反应物B的pH≤6.5时即开始陆续出现较多的沉淀析出，当反应物B的pH值在5～6时有大量的沉淀析出；为了进一步提高产率，还可以将反应物B的pH值进一步往更低的酸性调，如调至pH值为1～5。通常用现有技术中常用的酸来调节反应物B的pH值，如采用盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸等酸来调节，也可以是向反应物B中通入氯化氢气体，以形成盐酸进而调节反应物B的pH值。

上述合成方法中，反应物A调至碱性后，通常是在80～140℃条件下进行回流反应，优选为100～140℃；回流反应是否完全可通过薄层层析跟踪检测，在上述限定条件下，反应至完全通常需要0.5～3h。

上述合成方法中，氨基硫脲和巯基乙酸的摩尔比为化学计量比，优选是采用稍过量的巯基乙酸，更优选氨基硫脲和巯基乙酸的摩尔为1：1.2～1.5。方法中水的用量可以根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜。

与现有技术相比，本发明以氨基硫脲和巯基乙酸为原料，水为溶剂合成得到3-硫酮-5-巯基甲基-1,2,4-三唑，该方法简单易操作，反应条件温和，原料简单易得，所得产物收率高，可达62％以上，所得产物的纯度在98％以上(HPLC法测)。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

1)将原料氨基硫脲(化合物1)酰胺化：

将原料氨基硫脲(91.14)(5.5g，0.06mol)加入到250mL圆底烧瓶中，并加入70mL去离子水，搅拌30min，加入巯基乙酸(92.12)(5mL，0.72mol)，升温至140℃，搅拌30min使原料溶解；保持140℃回流搅拌反应3h，得到反应物A(即含有氨基硫脲酰胺化产物(化合物2)的溶液)；

2)将氨基硫脲酰胺化产物(化合物2)合环：